ВИЧ-инфекция
Источником ВИЧ-инфекции является только человек — больной или вирусоноситель. У этих людей вирус содержится в крови, сперме, у кормящих матерей — в грудном молоке.
Способы передачи вируса иммунодефицита человека:
1) половые контакты как гетеро -, так и гомосексуальные;
2) парентеральный путь — использование одних и тех же игл и шприцев наркоманами;
3) стоматологический инструмент;
4) кровь и препараты крови — переливание ВИЧ-инфицированной крови;
5) трансплацентарная передача от матери ребенку;
6) трансплантация органов;
7) искусственное оплодотворение и материнское молоко.
Случаи заражения через пищевые продукты и укусы насекомых неизвестны.
Группы риска инфицирования вирусом иммунодефицита человека:
1) гомо — и бисексуалы;
2) наркоманы;
3) лица, ведущие беспорядочную половую жизнь;
4) реципиенты крови, компонентов крови и трансплантируемых органов.
Клетки, ткани и органы, которые поражает вирус иммунодефицита человека:
1) проникая в кровяное русло, вирус иммунодефицита человека инфицирует активированные CD4+ Т-лимфоциты, а также моноциты, макрофаги и родственные им клетки, экспрессирующие CD4-подобные молекулы. Инфицирование также возможно при фагоцитозе иммунных комплексов ВИЧ+Ат (антитело);
2) основной резервуар вируса иммунодефицита человека — это лимфоидная ткань;
3) в центральной нервной системе поражаются клетки микроглии;
4) поражаются также клетки эпителия кишечника (в данном случае рецепторами для проникновения вируса иммунодефицита человека служат мембранные гликолипиды). Кишечная инфекция может вызвать хроническую диарею, типичную для синдрома приобретенного иммунодефицита.
Механизм взаимодействия вируса иммунодефицита с клеткой
Проникнув в организм, вирус в первую очередь атакует клетки, содержащие специфический для него рецептор CD4. В большем количестве его имеют Т-хелперы, в меньшем — макрофаги и моноциты.
Инфекционная фаза репродукции:
1) сначала вирус распознает CD4 рецепторы с помощью своего белка gp 120;
2) далее следует рецепторопосредованная адсорбция вируса на клетке;
3) потом образуется окаймленная ямка, окаймленный пузырек, рецепторсома;
4) далее происходит раздевание вириона — мембрана вириона сливается с мембраной рецепторсомы, и нуклеокапсид, освобожденный от суперкапсида, выходит в цитоплазму;
5) на пути к ядру нуклеокапсид разрушается, и высвобождается геномная РНК и ассоциированные с ней белки;
6) РНК с ферментами проникают в ядро.
Собственно фаза репродукции:
1) обратная транскриптаза синтезирует на вирионной РНК минус цепь ДНК: РНК+ => ДНК– РНК+; РНК-аза Н разрушает вирионную РНК: ДНК– РНК+ => ДНК–;
2) вирусная ДНК-полимераза синтезирует плюс цепь ДНК: ДНК– => ДНК– ДНК+;
3) на обоих концах этой двухцепочечной ДНК находятся длинные концевые повторы нуклеотидов (LTR — long terminal repeat);
4) какое-то время ДНК-провирус может находиться в неактивной форме, но рано или поздно с помощью своей эндонуклеазы он встраивается в хромосому клетки-мишени;
5) интегрированный провирус находится в неактивном состоянии до тех пор, пока данный Т-лимфоцит не будет активирован микробными антигенами или другими иммунокомпетентными клетками;
6) при активации и пролиферации Т-лимфоцитов и моноцитов в большом количестве вырабатывается ДНК-связывающий белок;
7) ДНК-связывающий белок связывается с определенными последовательностями клеточной ДНК и сходными последовательностями LTR ДНК-провируса;
8) таким образом, индуцируется транскрипция, как клеточной ДНК, так и ДНК провируса. При этом ДНК провируса переходит из неактивного состояния в активное, а инфекция — из персистентной в продуктивную. Пребывание вируса в неактивном состоянии может продолжаться очень долго. С момента инфицирования вирусом клетки начинается период вирусоносительства, который может продолжаться 10 и более лет.
С момента активации вируса начинается сама болезнь;
9) транскрипция вируса носит сложный характер. Она включает в себя: образование РНК, сплайсинг мРНК;
10) далее происходит трансляция структурных и регуляторных белков. Суперкапсидные белки синтезируются на рибосомах эндоплазматической сети, подвергаются гликозилированию и транспортируются к клеточной мембране. Белок gp41 устанавливается внутри ее, а gp120 — на наружной поверхности;
11) затем транслируются полипептиды разной длины. От одного из них отщепляется протеаза, которая разрезает полипептиды на несколько частей: белки p17, р24, р7, р9, молекулу полимеразного комплекса и молекулу эндонуклеазы;
12) белки р7, р9 и р24 проникают в ядро;
13) белки р7 и р9 связываются с 2 молекулами вирусной РНК и белками-ферментами. Образуется нуклеокапсид;
14) белок р24 покрывает нуклеокапсид и придает сердцевине форму усеченного конуса;
15) белок р17 проникает в ядро и вытаскивает оттуда нуклеокапсид, транспортируется к клеточной мембране и заякоривается в месте, где его ожидают гликопротеиды gp41 и gp120;
16) затем вирус отпочковывается.
Патогенез ВИЧ-инфекции
В патогенезе можно выделить несколько стадий.
1. Ранняя вирусемическая стадия. На ранних стадиях инфекции вирус реплицируется очень слабо в различные промежутки времени. Можно обнаружить уменьшение CD4+ клеток и возрастание количества циркулирующих ВИЧ-инфицированных CD4 Т-лимфоцитов. Растворимый р24 антиген может быть выявлен в кровотоке не ранее чем через 10 суток после заражения. Вирусемия достигает пика к 20 суткам после заражения. К этому времени в крови появляются специфические антитела.
Анализ лабораторных данных долгоживущих пациентов показывает, что в редких случаях ВИЧ может элиминироваться из организма. Одним из факторов резистентности считается особенность генетической конституции индивидуума (особенности главного комплекса гистосовместимости). Важную роль может играть локализация первичного проникновения вируса иммунодефицита человека.
Например, попадание низких доз вируса на слизистые оболочки может привести к развитию местных иммунных реакций при повторных контактах с возбудителем. В некоторых случаях долгоживущие индивидуумы бывают заражены штаммами с пониженной патогенностью.
2. Бессимптомная стадия. В течение 10—15 лет у ВИЧ-инфицированных можно не обнаружить никаких симптомов болезни. В этот период защитные системы организма более или менее эффективно сдерживают репродукцию возбудителя.
Гуморальные реакции: синтез антител. Нейтрализующие антитела против gp41 и gp120 ингибируют вирус иммунодефицита человека. Скорость развития синдрома приобретенного иммунодефицита и смертность среди индивидуумов, у которых отсутствуют нейтрализующие антитела, гораздо выше.
Антитела, обусловливающие реакции антителозависимой цитотоксичности, реагируют с gp160, экспрессируемыми на мембране инфицированных клеток.
Амплифицирующие (усиливающие) антитела реагируют с gp 41 и усиливают инфекционность вируса иммунодефицита человека по неизвестному механизму.
Клеточные иммунные реакции осуществляются за счет CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксических лимфоцитов).
Иммуносупрессия. Активация Т-лимфоцитов и прогрессирующее уменьшение количества CD 4+ лимфоцитов.
Активации Т-лимфоцитов способствуют:
1) сопутствующая инфекция (например, венерические заболевания);
2) некоторые вирусные компоненты могут действовать как антигены и непосредственно активировать Т-лимфоциты;
3) потребление кокаина может усиливать репликацию вируса иммунодефицита человека.
Усиленная репликация вируса иммунодефицита человека снова приводит к волне вирусемии, выявляемой не более чем за 14 месяцев перед клиническим развитием СПИДа. Со второй волной вирусемии совпадает падение уровня антител.
Уменьшение количества Т-лимфоцитов.
Причины:
1) цитопатический эффект, вызванный репликацией вируса;
2) образование синцитиев (на мембранах Т-клеток происходит экспрессия gp120 => CD 4 лимфоциты связываются с gp120 => происходит слияние мембран и образование синцитиев);
3) иммунный ответ (цитотоксические лимфоциты уничтожают Т-хелперы с gp120 на мембране);
4) сопутствующая инфекция (например, цитомегаловирус) стимулирует репликацию ВИЧ и гибель клеток;
5) инфицирование клеток-предшественников приводит к отсутствию регенерации и уменьшению пула CD4 Т-лимфоцитов.
Другие факторы, вносящие свой вклад в развитие иммунодепрессии при СПИДе:
1) снижение числа Т-хелперов приводит к потере активности других клеток иммунной системы;
2) циркулирующие иммунные комплексы Аг + Ат ингибируют развитие иммунных реакций, так как связываются с CD4 — рецептором Т-хелперов — и блокируют их активацию.
Супрессия гуморальных иммунных реакций и стимуляция аутоиммунных реакций: антитела к gp120 могут связываться и с главным комплексом гистосовместимости, так как эти антигены обладают определенным сходством.
Механизмы, позволяющие ВИЧ избегать иммунологического надзора:
1) ВИЧ может избегать действия иммунных механизмов за счет интеграции в геном клетки-хозяина и минимальной экспрессии вирусных генов;
2) выделено большое количество подтипов ВИЧ. Вирусы мутируют очень часто, так как обратная транскриптаза ВИЧ работает с ошибками и лишена корригирующей активности.
Принципы лечения больных с ВИЧ-инфекцией.
1. Этиотропная химиотерапия:
1) препараты, ингибирующие обратную транскриптазу: зидовудин, ставудин, невирапин;
2) препараты, взаимодействующие с регуляторными белками ВИЧ (еще разрабатываются);
3) ингибиторы протеаз: саквиновир, ритонавир;
4) ингибиторы сборки и созревания дочерних вирусов.
2. Профилактика оппортунистических инфекций:
1) пневмоцистной пневмонии: дапсон, пентамидин;
2) цитомегаловирусной инфекции: фоскарнет, ганцикловир;
3) микобактериозов: изониазид, рифабутин.
3. Патогенетическая терапия:
1) иммуномодуляторы;
2) пересадка костного мозга и тимуса.
Иммунопрофилактика:
1) на основе ослабленного вируса из рекомбинантных штаммов создана вакцина против вируса иммунодефицита обезьян (ВИО);
2) вакцина из убитых вирусов не индуцирует защитного иммунитета, но препятствует появлению клинических проявлений болезни;
3) рекомбинантные вирусные вакцины на основе включения генов гликопротеидов ВИЧ в геномы различных вирусов индуцируют нейтрализующие антитела у животных;
4) компонентные — из изолированного gp120.
Трудности в создании вакцин:
1) нет адекватной модели-животного (у шимпанзе ВИО не вызывает клинических проявлений);
2) очень большая вариабельность gp120;
3) существует вероятность, что рекомбинантный дефектный штамм может спонтанно трансформироваться в инфекционную форму;
4) индукция антител с помощью каких-то механизмов может усиливать развитие болезни.
