СПИД. ВИЧ. ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

В настоящее время интенсивно разрабатывается проблема специфического лечения ВИЧ-инфекции. Весь комплекс используемых лечебных мероприятий не обеспечивает выздоровления, удаётся только облегчить состояние больных, ослабить выраженность клинических проявлений, про длить жизнь.
Общими принципами терапии ВИЧ-инфекции являются предупреждение прогрессирования болезни, сохранение состояния хронической вялотекущей инфекции, диагностика и лечение оппортунистических вторичных болезней. В комплексную терапию включается полноценная диета, витамины, психоэмоциональная поддержка больных.
Стратегией и тактикой комплексной терапии предусмотрена первичная и вторичная профилактика оппортунистических инфекций. Иммунодефицит требует первичной профилактики пневмоцистной пневмонии, криптококковой и другой грибковой инфекции, цитомегаловирусной инфекции, туберкулеза. Этиотропные препараты с этой целью назначаются при уровне СD4-лимфоцитов ниже 200 в 1 мкл. Вторичная профилактика проводится этиотропными средствами для предупреждения рецидивов болезни.
Современные лекарственные средства и мероприятия, применяемые при ВИЧ-инфекции, можно подразделить на: этиотропные, патогенетические, симптоматические.

ЭТИОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА.
Этиотропные средства воздействуют на вирус иммунодефицита, подавляя его репродукцию. Основой назначения анти-ВИЧ противовирусных средств является воздействие на механизмы репликации вируса. ВИЧ интегрирует в генетический аппарат инфицированной клетки, ввиду этого идеальное терапевтической средство должно действовать в нескольких направлениях:

предупреждать инфицирование новых клеток организма,
разрушать внедрившийся вирус и/или
останавливать его репликацию.

ВИЧ ставит перед исследователями терапевтических средств ряд грандиозных проблем. Прежде всего, ВИЧ-инфекция характеризуется длительным периодом вирусоносительства, ввиду чего затруднена ранняя диагностика и терапия. ВИЧ проникает через гематоэнцефалический барьер и повреждает головной мозг, инфицируя микроглию, поэтому необходимо лекарство, проникающее через кровь в мозг. ВИЧ повреждает несколько типов клеток, все те, что имеют маркеры СD4, что также следует учитывать в терапии заболевания. Наконец, ВИЧ весьма изменчив, быстро формирует мутантные штаммы, резистентные к ранее используемым лекарствам. Наряду с этим следует учитывать, что лекарство должно быть минимально токсично для клеток организма.
В последние годы разработана комбинированная противовирусная терапия ВИЧ-инфекции, включающая ингибиторы обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы, воздействующие на ключевые ферменты, обеспечивающие репликацию ВИЧ.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Азидотимидин (зидовудин, ретровир) – дидеоксинуклеотид, 3-азидо, 3-дидеокситимидин – долгое время был одним из наиболее эффективных препаратов для лечения болезни. Внутри клетки азидотимидин (АЗТ) фосфорилируется, превращаясь в активный трифосфат, аналог тимидинтрифосфата, ингибирует синтез противовирусной ДНК двумя путями: заместительным путем и прерывая образование цепи. АЗТ – селективный ингибитор репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 с СD4-лимфоцитах, макрофагах, моноцитах. Дозы – 200 мг 3 раза или 300 мг 2 раза в сутки. Принимается с пищей или за 1 час до или после еды. Побочные эффекты: гематологические изменения (анемия, лейкопения), миозит, миопатия. Для коррекции анемии назначается гемопоэтин, гранулоцитопении – нейпоген. АЗТ отчетливо уменьшает репликацию ВИЧ и прогрессию ВИЧ-инфекции, удлиняет продолжительность жизни и улучшает ее качество, снижая тяжесть оппортунистических инфекций. Удлинение жизни и ее качества всегда сопровождалось уменьшением тяжести ВИЧ оппортунистических инфекций, неврологических дисфункций, увеличением уровня СD4 клеток и снижению количества ВИЧ в плазме больных СПИДом. Побочные эффекты АЗТ в основном связаны с необходимостью использования больших доз у тяжелых больных и токсичностью препарата для костного мозга.
Зальцитабин (2,3 дидеоксицитозин, хивид, ddС) – пиримидиновый аналог нуклеозида дезоксицитидина, в котором гидроксильная группа заменена в 3-ем положении атомом водорода. После превращения в активный 5-трифосфат под действием клеточных киназ, он становится конкурентным ингибитором обратной транскриптазы. Дозы – 0,75 мг 3 раза в сутки. Назначается натощак за 1 час до еды или через 2 часа поcле еды. Основные побочные эффекты: головная боль, панкреатит.
Ламивудин (ЗТС, эпивир) – синтетический аналог нуклеозидов. Внутриклеточно ламивудин фосфорилируется в активный 5-трифосфат метаболит (L-ТР), который находится в клетке до полураспада от 10,5 до 15,5 часов. LTР ингибирует обратную транскриптазу путем ограничения синтеза вирусной ДНК. LТР также ингибирует активность РНК-зависимой ДНК-полимеразы (обратной транскриптазы). Установлен синергизм действия ламивудина и ретровира. При комбинированной терапии ламивудином и ретровиром задерживается появление резистентных к химиотерапии штаммов ВИЧ. Дозы – 150 мг 2 раза в сутки. Рекомендуется прием с пищей. Основные побочные эффекты: головная боль, тошнота; редко сыпь, нейтропения.
Ставудин (d4Т, зерит) – ингибитор обратной транскриптазы. Дозы – 40 мг 2 раза в сутки (при весе тела свыше 60 кг). Назначается с пищей, хранить в холодильнике. Основные побочные эффекты: головная боль, сыпь, нейропатия, панкреатит.
Видекс (ddI, диданозин, дидеоксиинозин) – ингибитор обратной транскриптазы. Дозы – 200 мг 2 раза в сутки (при весе тела свыше 60 кг); 125 мг 2 раза в сутки (при весе тела менее 60 кг). Принимается на голодный желудок или спустя 2 часа после еды. Основные побочные эффекты: диарея, боли в животе, тошнота, рвота, панкреатит.

Ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы – новейший класс антиретровирусных веществ, останавливают репликацию ВИЧ, прикрепляясь непосредственно поверх обратной транскриптазы и предотвращают преобразование РНК в ДНК. Препараты называются ненуклеозидными ингибиторами, потому что они действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные аналоги, но другим образом.
Невирапин (таблетки по 200 мг), принимаются по 200 мг 1 раз в день первые 14 дней, затем по 200 мг 2 раза в день. Препарат метаболизируется цитохромом, 80% в неизменном виде выводится с мочой, индуцирует ферменты цитохрома.
Делавирдин (таблетки по 100 мг), принимаются по 400 мг 3 раза в день. Препарат выводится с мочой (51%) и калом (44%). Делавирдин подавляет ферменты системы цитохрома, повышает концентрацию индинавира и инвиразы, при их совместном назначении необходим перерыв в 1 час.

Ингибиторы протеазы

Ингибиторы протеазы блокируют активность фермента, который используется ВИЧ для стадии воспроизведения вирионов. Аспартат протеаза действует как ножницы, разрезая полоски белков на зрелые частицы вируса, которые покидают инфицированную клетку – воспроизводитель ВИЧ. Ингибиторы протеазы связывают активный участок фермента, предупреждая образование новых вирусных частиц. Основные ингибиторы протеазы проявляют противовирусную активность в лимфоидных клетках человека, клетках моноцитарного ряда, а также в отношении изолятов ВИЧ устойчивых к зидовудину. В настоящее время известны 4 ингибитора протеазы – инвираза (саквинавир), индинавир (криксиван), ритонавир (норвир), нельфинавир (вирасепт).
Инвираза (саквинавир) принимается внутрь по 600 мг 3 раза в сутки (9 капсул по 200 мг в сутки) во время или сразу после еды, содержащей достаточное количество жира. Побочные эффекты: диарея, тошнота, боли в животе. Препарат обладает низкой биодоступностью, метаболизируется при первом прохождении через печень под действием ферментов системы цитохромов. Индукторы ферментов, рифампицин угнетают его. Вместе с тем, саквинавир проявляет выраженную противовирусную активность как при монотерапии, так и в сочетании с АЗТ, зальцитабином.
Индинавир (криксиван) принимается внутрь по 800 мг 3 раза в сутки (6 или 12 капсул в сутки по 200 или 400 мл) натощак, запивая водой в большом количестве или нежирным молоком (не менее 1,5 л в сутки). Побочные эффекты: нефролитиаз, гиперглобулинемия. При печеночной недостаточности и нефролитиазе дозу снизить до 600 мг 3 раза в сутки или отменить. Индинавир имеет преимущество по сравнению с ритонавиром из-за низкой связываемости с белками плазмы, и, следовательно, способности достигать более высоких концентраций в плазме, тканях и проникать в ЦНС.
Ритонавир (норвир) принимается внутрь по 600 мг 2 раза в сутки (12 капсул по 100 мг) во время еды или после еды, запивать молоком. Побочные эффекты: астения, диарея, тошнота, рвота. Ритонавир можно использовать для начальной терапии одновременно с ретровиром и зальцитабином (ddС).
Нельфинавир (вирасепт) принимается внутрь по 750 мг 3 раза в сутки (9 таблеток в сутки) во время еды, запивая полноценным необезжиренным молоком (3,5–4% жирности). Для детей порошок разводится молоком или водой. Побочные эффекты: диарея, тошнота, метеоризм. Нельфинавир – единственный из ингибиторов протеазы рекомендуется для лечения СПИДа у детей.
Ингибиторы протеазы плохо проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому их рекомендуют назначать с ретровиром. При выборе ингибиторов протеазы следует проявлять осторожность с учетом последовательности применения. Длительная монотерапия ингибитором протеазы индинавиром может привести к отбору штаммов ВИЧ с перекрестной резистентностью к различным классам препаратов. К саквинавиру формируется особая устойчивость, свойственная только этому препарату, поэтому он является препаратом выбора на старте комбинированной терапии, и он единственный препарат, который можно применять после индинавира.
В настоящее время появились данные по использованию ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин, делавирдин, лоривид) в сочетании с АЗТ и ингибиторами протеазы, что замедляет развитие резистентности к этим препаратам. Общими выводами для комбинированной терапии должны быть: лечение ранних стадий ВИЧ-инфекции желательно начинать в фазу сероконверсии.
Новые данные о быстром развитии резистентности к противовирусной терапии указывают на необходимость начинать лечение ВИЧ-инфекции с максимальных доз двух или трех противовирусных препаратов. При этом важна непрерывность лечения – «привязанность к препаратам» ибо пропуск, нарушение режима их приема резко снижает эффективность терапии.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.

Патогенетическая терапия включает использование иммуномодулирующих или иммунозаместительных препаратов (таблица 7). К иммуномодулирующей терапии обращаются с целью коррекции развивающегося при СПИДе иммунодефицита. Применяют естественные регуляторы иммунных реакций (гормоны тимуса, интерлейкин, интерферон), синтетические препараты (имутиол, изопринозин, левамизол, бенамбакс-300). В качестве иммунозаместительной терапии предлагаются пересадка костного мозга, зрелые тимоциты, фрагменты тимуса. Используют также гипертермию и гипертермическую обработку лимфоцитов крови больного.

Таблица 7. ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ ПРИ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ.

интерферон α, β, γ
циклоферон

интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6)
амплиген
колониестимулирующие факторы (G-CSF, GM-CSF, M-CSF)
эритропоэтин
тимопоэтин
полипептиды

Такие иммуномодуляторы как интерферон и амплиген, обладают противовирусным и иммуномодулирующим действием. Другие, такие как интерлейкин-6, фактор некроза опухолей, полипептиды, могут также воздействовать на ВИЧ репликацию. Некоторые иммуномодуляторы способны поддерживать репликацию ВИЧ на низком уровне, оказывая улучшение иммунного статуса. Имутиол (дитиокарб) наиболее изученный иммуномодулятор. В дозе 5 мг/кг или 200 мг/м2 введенный внутривенно один раз в сутки, он задерживал прогрессию инфекции, что было подтверждено клинически и иммунологически, однако, это воздействие носило временный характер.
Циклоферон – синтетический низкомолекулярный индуктор интерферона с иммуномодулирующим эффектом. Препарат выпускается по 250 мг 12,5%-ного раствора в ампулах по 2,0 мл для внутримышечных и внутривенных инъекций. Циклоферон как монопрепарат оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие при лечении ВИЧ-инфицированных в тех случаях, когда нет значительного снижения числа СD4+ клеток. Курс циклоферона по 4 мл внутримышечно в 1, 2, 4, 6 и 8-й дни лечения. По второй схеме препарат вводится по 4 мл внутривенно в 1 и 2 день, а затем внутримышечно по 4 мл на 4, 6, 8, 10, 13, 16, 19, 22-й дни лечения. Циклоферон рекомендуется использовать в сочетании с противовирусными препаратами у больных с обострениями различных оппортунистических заболеваний с признаками активной репликации ВИЧ (высокие показатели вирусной нагрузки), что позволит снизить дозы азидотимидина и уменьшить его токсическое действие на организм.
Методы иммунокорригирующей и иммунозаместительной терапии могут значительно облегчить течение заболевания и продлить жизнь больного.

СИМПТОМАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ.

Симптоматическая терапия направлена на устранение оппортунистических инфекций, неопластических процессов и определяется ведущими синдромами в клинике заболевания.
Для профилактики пневмоцистной пневмонии (при СD4 ниже 200 в I мкл) и ее лечения используется бисептол, септрин, а при непереносимости – дапсон. При грибковых поражениях используют кетоконазол (низорал), флуконазол (дифлюкан).
Герпесвирусные инфекции являются показанием для назначения лечебных и профилактических курсов ацикловира, ганцикловира, фоскарнета.
Лицам с положительной реакцией Манту проводится химиопрофилактика туберкулеза изониазидом. На развернутых стадиях туберкулеза используют сочетания стрептомицина, рифампицина, изониазида, этамбутола. При СD4 менее 100 в 1 мкл, когда повышается вероятность развития атипичного микобактериоза, назначают рифампицин.
Бактериальные инфекции требуют комплексной антибиотикотерапии, рассчитанной на широкий круг условно-патогенных, патогенных микробов, в том числе анаэробов.
При саркоме Капоши проводится противоопухолевая терапия. Раннее выявление, лечение и профилактика вторичных болезней существенно увеличивают продолжительность жизни ВИЧ-инфицированных пациентов. Следует отметить, что проблема лечения СПИДа интенсивно разрабатывается с различных позиций. Данные о свойствах ВИЧ, его действии на клетки и организм в целом позволяют определить наиболее перспектив­ные подходы к этиотропной терапии. Трудности в экспериментальном поиске антивирусных средств связаны с интеграционным механизмом взаимодействия ВИЧ с клеткой, а также с повышенной генетической изменчивостью возбудителя.
В настоящее время известно, что многие противовирусные агенты могут воздействовать на репликацию ВИЧ. Среди них глицирризиновая кислота, тауролитохолевая кислота, кастаноспермин, рибавирин, амфотерицин В, Д-пеницилламин, папаверин, фузидиевая кислота. В перспективе целесообразно использовать антисмысловые олигонуклеотиды.
Однако, несмотря на достаточно большое количество применяемых препаратов и способов лечения больных СПИДом, результаты терапии в настоящее время не приводят к полному выздоровлению. Проблема эффективного лечения СПИДа требует своего дальнейшего изучения и обоснования.