Современная терапия хронического вирусного гепатита С
Хронический гепатит С — наиболее частая причина неалкогольных поражений печени в развитых странах. Распространенность хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита С (ВГС), составляет 3,5 миллиона человек в США и около 10 миллионов в Европе. Примерно у 50% больных хроническим гепатитом С развивается цирроз печени с последующим высоким риском развития гепатоцеллюлярной карциномы.
Все пациенты с хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для противовирусной терапии. Обычно терапия проводится рекомбинатным интерфероном-a. Согласно современным представлениям интерферонотерапия необходима группе больных, подверженных наибольшему риску трансформации хронического гепатита в цирроз. У них постоянно высокий уровень АЛТ, положительная РНК ВГС, по данным биопсии печени определяется фиброз и, как минимум, умеренная степень воспаления и некроза.
Для больных моложе 18 и старше 60 лет, а также для пациентов с минимально выраженными гистологическими изменениями проведение интерферонотерапии не является строго обязательным. Решение принимается в каждом случае индивидуально, с учетом пользы и возможного риска. Дискутабельно применение интерферона-a у больных с компенсированным циррозом печени, поскольку нет убедительных доказательств, что интерферонотерапия способствует продлению их жизни или позволяет отсрочить развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Пациентов с декомпенсированным циррозом следует направлять на трансплантацию печени. Интерферонотерапия лиц, злоупотребляющих алкоголем и наркоманов, должна проводиться не ранее, чем через 6 месяцев после прекращения употребления алкоголя и наркотиков. Эти больные относятся к группе риска по развитию потенциальных токсических эффектов алкоголя и медикаментов, а также имеют проблемы с соблюдением режима и схемы лечения .
Пока не доказана эффективность и необходимость интерферонотерапии у больных, страдающих почечной недостаточностью с внепеченочными осложнениями гепатита С (криоглобулинемией), у больных СПИДом и перенесших трансплантацию органов .
У пациентов с нормальным уровнем сывороточных трансаминаз интерферонотерапия не рекомендуется, так как у этих больных устойчивый ответ развивается редко, а применение интерферона может ухудшить течение заболевания .
В результате анализа большого числа наблюдений были определены основные пять факторов, коррелирующих с ответом на терапию интерфероном-a. Это:
молодой возраст;
гистологически отсутствие цирроза или минимальный фиброз;
низкий уровень железа в печени до лечения;
низкий уровень РНК ВГС в сыворотке;
генотип 2 или 3 ВГС (в противоположность генотипам 1 и 4) .
Плохие результаты интерферонотерапии у больных с генотипом вируса 1b связывают с мутацией гена N55A. Результаты работы по исследованию зависимости вирусологического ответа у больных с генотипом 1а и 1b от дозы интерферона показали, что с повышением дозы до 10 ME можно преодолеть интерферонорезистентность у этой категории больных .
Следует отметить, что ни один из вышеперечисленных факторов, ни их комбинация не могут полностью предсказать ответ на лечение интерфероном. Однако они могут быть полезны для информирования пациентов о вероятности ответа.
Общепринятый стандарт терапии — интерферон-a по 3 ME трижды в неделю в течение 6 месяцев. Около половины пациентов не отвечают на лечение, а у 50-80% ответивших после прекращения курса наступает рецидив. Выделяют ранний ответ на терапию, определяемый в течение первых 3-х месяцев, ответ по окончании курса терапии и устойчивый ответ, определяемый, как нормализация уровня АЛТ, отсутствие РНК ВГС и улучшение гистологической картины печени спустя по меньшей мере 6 месяцев после окончания курса интерферонотерапии. Частичный ответ рассматривается, как улучшение, но не нормализация уровня сывороточной АЛТ. Полный ответ наступает только у 25% пациентов.
Выделяют также вирусологический ответ (определяемый как отсутствие сывороточной PНK ВГС при помощи полимеразной цепной реакции с обратной транскриптазой), биохимический, основанный на нормализации уровня сывороточных трансаминаз, и гистологический, основанный на улучшении гистологической картины по данным биопсии печени с использованием стандартизованных методов. Установлено, что пациенты PНK ВГС-негативные спустя 6 и более месяцев после завершения курса интерферонотерапии имеют длительную ремиссию. Отсутствие РНК ВГС в сыворотке и нормальный уровень трансаминаз через 6 месяцев после курса терапии интерфероном-a интерпретируются, как полный ответ, и могут указывать на излечение от хронической вирусной инфекции .
Лишь у 70-90% больных с биохимическим ответом наблюдается вирусологический ответ. Гистологическая картина печени пациентов с биохимическим ответом и виремией характеризуется уменьшением степени воспаления и некроза. Однако длительное наблюдение показало, что у большинства таких больных неизбежно наступает рецидив. Интерферонотерапия улучшает гистологическую картину (уменьшение индекса гистологической активности на 5 баллов и более по шкале Knodell) у 69% больных с положительным биохимическим ответом и у 48% с отрицательным биохимическим ответом, что обычно коррелирует с уменьшением титра РНК BГС. Возможно, интерферонотерапия уменьшает фиброгенез в печени, а значит, может предотвращать прогрессирование в цирроз .
При использовании строгих гистологических критериев улучшения положительная динамика после лечения отмечается у 28% больных. Уровень АЛТ (биохимический ответ) не всегда отражает гистологические изменения в печени после курса интерферонотерапии. Чувствительность и специфичность показателя для определения гистологических изменений составляют 70% и 66% соответственно. У 17% пациентов с повышенным уровнем АЛТ после курса интерферонотерапии может наступить гистологическое улучшение. Согласно менее строгим гистологическим критериям, в 62% случаев наступает улучшение гистологической картины печени, а у 51% больных с повышенным уровнем АЛТ после лечения может наступить улучшение гистологической картины .
Наиболее эффективные дозы интерферона и длительность терапии окончательно не определены. Метаанализ различных режимов введения интерферона выявил наилучшее соотношение эффективность/риск для схемы 3 МЕ интерферона трижды в неделю в течение 12 месяцев для пациентов, не лечившихся до того интерфероном.
В контролируемом исследовании было показано, что среди пациентов, получавших 3 МЕ 3 раза в неделю на протяжении 12 месяцев достоверно чаще наблюдались нормализация уровня АЛТ и улучшение гистологической картины печени . В другом исследовании увеличение сроков терапии с 28 до 52 недель увеличивало частоту наступления устойчивого ответа с 33% до 53,5%. Длительные курсы могут быть особенно полезны больным с высоким уровнем виремии. Однако 38% больных резистентны к продолжительной интерферонотерапии. Интересно, что максимальный эффект интерферона снижается через 24 часа после введения 3 MЕ. Это может давать вирусу шанс для быстрой репликации и мутации, а следовательно, может привести к развитию устойчивости к интерферонотерапии .
У больных с биохимическим ответом после 6-месячного курса интерферонотерапии, но с рецидивом в дальнейшем, удлинение курса до 12 месяцев приводит к биохимическому ответу по окончании терапии в 75-85% случаев, а к устойчивому ответу — в 30-40% случаев .
Устойчивый биохимический ответ после 12-месячного курса интерферонотерапии в стандартном режиме наблюдается у 41% больных, в то время как после 6-месячного курса — у 16,5%. Устойчивый биохимический ответ не тождественен вирусологическому. Только 61% пациентов с нормальным уровнем АЛТ после курса лечения были РНК-отрицательны. И лишь у 78% с устойчивым биохимическим ответом отмечается длительный вирусологический ответ . 6-месячный курс терапии интерфероном-a дает устойчивый вирусологический ответ у 8-12% с хроническим гепатитом С. Увеличение длительности терапии приводит к устойчивому вирусологическому ответу в 16-24%. У трети пациентов отмечен поздний (после 3-х месяцев) ответ на интерферонотерапию .
Для того чтобы оценить, увеличивают ли большие дозы интерферона вероятность или продолжительность ответа, исследовали различные дозы интерферонаa-2b (3, 5 и 10 MЕ), вводимые 3 раза в неделю. Начальный ответ на интерферонотерапию не увеличивался при повышении дозы препарата. Пациенты, не ответившие на 3 ME 3 раза в неделю в течение 12 недель, не отвечали на терапию в прежней дозе. В то же время известно, что определенная часть не ответивших на терапию с использованием 3 или 5 МЕ может ответить на большую дозу препарата. Хотя устойчивый ответ возрастает при увеличении дозы свыше 3 ME 3 раза в неделю, в этом случае возникают серьезные побочные эффекты .
Наряду с рекомбинатным изучались другие типы интерферона: интерферон-консенсус, лимфобластный интерферон, интерферонa-n3 (натуральный a-интерферон). Было показано, что ни один из них практически не имеет преимуществ .
В последнее время активно изучают возможность применения нового длительно действующего интерферонаa, синтезированного путем ковалентной модификации молекулы интерферона полиэтиленгликолем (неджиляции). Эти неджилированные интерфероны могут применяться один раз в неделю, имеют меньше побочных эффектов и, возможно, большую эффективность .
На протяжении курса интерферонотерапии с 2-4 недельными интервалами должны определяться уровень АЛТ и клинический анализ крови. Для оценки ответа на терапию через 3 месяца необходимо исследовать уровень АЛТ и определить РНК ВГС. Если через 3 месяца все еще определяется РНК ВГС и остаются повышенными уровни трансаминаз, в большинстве случаев рекомендуется прекратить лечение, так как вероятность позднего ответа мала.
В то же время правило трех месяцев отражает лишь общие закономерности. Ретроспективный анализ большого мультицентрового исследования показал, что у 15% больных с устойчивым ответом после 6-месячного курса терапии через 3 месяца от начала лечения оставались виремия и повышенный уровень сывороточных трансаминаз . Таким образом, для решения вопроса о раннем окончании терапии оправдано ожидание в течение 4-6 месяцев. Уровень трансаминаз и РНК ВГС определяют по завершении курса терапии и через б месяцев после окончания лечения для установления характера ответа.
У большинства больных в начале курса терапии развиваются гриппоподобные симптомы, интенсивность которых ослабевает по мере продолжения терапии. К более поздним побочным эффектам относят слабость, алопецию, угнетение костномозгового кроветворения, нейропсихиатрические расстройства. У 10-40% больных требуется уменьшение дозы интерферона в связи с развитием побочных эффектов, а у 5-10% пациентов лечение приходится прекратить. Тяжелые побочные эффекты развиваются менее чем у 2% больных: аутоиммунные заболевания, депрессии с суицидальными попытками, острая сердечная и почечная недостаточность, ретинопатия, интерстициальный фиброз, нарушения слуха, эпилептические припадки и сепсис. Серьезной проблемой является парадоксальное ухудшение состояния печени на фоне терапии интерфероном-a. Если уровень трансаминаз на фоне лечения в два раза превосходит исходные показатели, лечение необходимо прекратить .
Относительно небольшое число больных с устойчивым ответом на интерферонотерапию привело к поиску новых средств терапевтического воздействия. Использование кортикостероидов, нестероидных противовоспалительных препаратов, интерферонаg, интерлейкина-12, урсодезоксихолевой кислоты и ацикловира дало минимальные или не дало никаких результатов. Обнадеживающие результаты получены лишь при применении рибавирина .
Рибавирин (Рибамидил, Ребетол, Виразол, Tribavirin, Viramid, Viratek, Viratel, Virazide, Virazole, Virustaz) — циклический нуклеоизид, аналог гуанозина, с широким спектром активности против РНК- и ДНК-вирусов. У больных хроническим гепатитом С рибавирин временно снижает уровень АЛТ, улучшает гистологическую картину печени, однако препарат не влияет на уровень виремии . Механизм положительного действия рибавирина в отношении клинико-гистологической картины без уменьшения уровня виремии не совсем понятен. Возможно, имеет значение влияние рибавирина на воспалительные цитокины и апоптоз. Преимуществами рибавирина являются возможность перорального приема препарата и небольшое число побочных проявлений (умеренные дискомфорт в животе и гемолитическая анемия, гиперурикемия, тератогенный эффект).
Пилотные исследования показали, что комбинированная терапия усиливает антивирусный эффект, особенно в тех случаях, когда не удается достичь устойчивого ответа при применении одного интерферона. Рибавирин назначается в дозе 1000-1200 мг/сут в два приема. Доза интерферона составляет 3 ME 3 раза в неделю. Продолжительность курса — 24 недели. У 40% больных отмечается исчезновение HCV РНК, уменьшаются уровень АЛТ и воспалительная активность по данным биопсии печени.
Сравнительный анализ монотерапии интерфероном, рибавирином и комбинацией препаратов показал, что использование только рибавирина дает лишь временный эффект, в то время как комбинированная терапия повышает уровень устойчивого полного ответа, сравнимого только с интерферонотерапией. Курс комбинированной терапии в течение 6 месяцев приводит у 78% больных к нормализации уровня трансаминаз, сохраняющейся на протяжении 5 месяцев после окончания курса. При применении интерферона такой ответ зафиксирован только у 33% пациентов и ни в одном случае не наблюдался при монотерапии рибавирином.
Серьезную проблему представляет рецидив инфекции вируса гепатита С после трансплантации печени. Это часто приводит к отторжению трансплантата, печеночной недостаточности и необходимости повторной трансплантации. Результаты монотерапии интерфероном в этих случаях оказались неудовлетворительными. Пилотное исследование комбинированной (интерферон 3 МЕ 3 раза в неделю плюс рибавирин 1200 мг/сут) шестимесячной терапии у больных с рецидивом гепатита С после трансплантации продемонстрировало обнадеживающие результаты. Нормализация уровня АЛТ наступила у 100% больных. У 48% по окончании курса терапии не определялась РНК ВГС методом цепной полимеразной реакции, в остальных случаях уровень виремии значительно снизился. У всех больных отмечено улучшение гистологической картины печени. У подавляющего большинства пациентов нормальный уровень АЛТ сохранялся во время шестимесячной поддерживающей терапии рибавирином. Ни у одного из больных не наступило отторжения трансплантата .
Разработка эффективной терапии хронического вирусного гепатита С остается крайне важной задачей, тем более, что создание вакцины против ВГС перспектива весьма отдаленная.
