Опыт использования различных схем лечения хронического гепатита C
В. А. Максимов*, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Чернышев*, доктор медицинских наук, профессор
В. А. Неронов*, доктор медицинских наук
Е. Е. Шелемов*, кандидат медицинских наук
Г. Г. Евстигнеева**
* Межотраслевое научно-техническое объединение «Гранит», Москва
** 1586-й Окружной военный клинический госпиталь Минобороны РФ, Подольск
По прогнозам ВОЗ, в ближайшие 10–20 лет ведущей проблемой в здравоохранении будет борьба с гепатитом С (HCV-инфекция), распространение которого приведет к тому, что на 60% увеличатся хронические гепатиты, на 70% увеличится заболеваемость раком печени, на 280% будет увеличиваться печеночная декомпенсация и в два раза возрастет смертность [1].
Правительство РФ предпринимает ряд мер, направленных на снижение угрозы заражения вирусными гепатитами и лечение больных вирусными гепатитами. Таким образом, проблема вирусных гепатитов заслуживает самого глубокого и комплексного изучения.
Современный подход к лечению вирусного гепатита С
Внедрение препаратов интерферона альфа (ИФН-α) в клиническую практику в середине 80-х гг. открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов, позволив проводить этиотропную терапию этих болезней. Они представляют собой сочетание пептидов, которые синтезируются лимфоцитами и макрофагами. Название «интерферон» происходит от слова интерференция (взаимное влияние). В настоящее время препараты ИФН-α являются самыми распространенными и наиболее изученными противовирусными агентами, применяемыми в лечении вирусных гепатитов [2, 3].
Среди более чем 20 подтипов ИФН-α наиболее биологически значимы α2, рекомбинантными аналогами которого являются препараты Роферон-А (α2а), Интрон А (α2b), а также отечественный Реаферон-ЕС. Все вышеперечисленные препараты обладают высокой эффективностью. Однако препараты вводятся в организм больного парентеральным путем (внутривенно, внутримышечно, подкожно) и, как правило, в высоких дозах (3–10 млн ME в сутки). При этом наблюдаются побочные эффекты: гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгия, депрессивное состояние, галлюцинации, выпадение волос, диарея [4, 5].
В результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов ФГБУ НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи МЗ РФ (Москва) под руководством проф. Малиновской В. В., была найдена реальная возможность обойти сложности, возникающие при парентеральном применении препаратов интерферонов. В процессе углубленных исследований функционирования системы интерферона в онтогенезе [6] был выявлен ряд закономерностей, позволивший решить стоявшие перед разработчиками задачи: снижение дозировки интерферона при однократном его введении; пролонгирование действия интерферона; устранение побочных эффектов, характерных для парентерального введения препаратов интерферона; обеспечение возможности применения препаратов интерферона не только для лечения взрослых, но и в педиатрической (неонатологической) и акушерской практике. Результатом проведенной работы стал препарат Виферон®, производимый в четырех различных дозировках в зависимости от содержания интерферона (150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ, 3 млн МЕ) [7–9, 29].
Выбранная лекарственная форма — суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии (неонатологии), а также при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными [9–11].
В качестве действующего начала был выбран человеческий рекомбинантный ИФН-α2b — один из наиболее распространенных в клинической практике. Кроме того, в состав препарата Виферон® помимо рекомбинантного ИФН-α2b вошли мембрано-стабилизирующие препараты — антиоксиданты α-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота (витамин С) в терапевтически эффективных дозах [7, 12, 13].
Комбинированная терапия (КТ) ИФН с рибавирином в настоящее время является мировым стандартом в лечении HCV-инфекции [14–17].
Важно отметить, что свой противовирусный эффект при хроническом вирусном гепатите С рибавирин оказывает только в присутствии ИФН (монотерапия рибавирином неэффективна) и препятствует формированию резистентности вируса гепатита C к терапии.
Рандомизированное контролируемое исследование КТ рибавирина и ИФН в качестве первичной терапии HCV-инфекции показало увеличение устойчивого ответа в 2 раза. Причем у пациентов с высокой репликативной активностью — более 3 млн gE/мл — выявлено 10-кратное возрастание частоты постоянного ответа по сравнению с монотерапией ИФН (41% и 4% соответственно). У пациентов с низкой концентрацией вирусной РНК — менее 3 млн gE/мл — не наблюдали преобладания эффективности КТ по сравнению с монотерапией ИФН. Частота постоянного ответа составляла 29% и 25% соответственно [3, 18–20].
У больных HCV-инфекцией с исходно высоким уровнем виремии удлинение сроков КТ с 24 до 48 нед на 10% увеличивает эффективность, тогда как у пациентов с низким уровнем виремии существенной разницы между эффективностью курсов выявлено не было [21].
При генотипе 1b КТ ИФН с рибавирином в течение 24–48 нед в 2–3 раза более эффективна, чем монотерапия ИФН. У пациентов с генотипом 1b 24-недельного курса КТ может быть достаточно в случае исходно низкого уровня виремии (менее 2 млн gE/мл), а при уровне виремии более 2 млн gE/мл требуется 48-недельный курс КТ. При других генотипах бывает достаточно 24-недельного курса КТ независимо от уровня виремии [5, 21].
Немаловажным звеном в лечении HCV-инфекции является применение озонотерапии (ОТ). При этом используется доказанный многими авторами выраженный антивирусный эффект [22], который проявляется как через непосредственное воздействие озона на вирус, так и опосредованно — через воздействие на вирус пероксидов, образующихся в результате взаимодействия озона с биологическими структурами организма, иммуномодулирующим действием озона [22]. Важным оказывается и то, что озон стимулирует фагоцитоз, оказывает защитный эффект на здоровые клетки, в то же время повышая элиминацию клеток, пораженных вирусом.
Основным методом применения ОТ при гепатитах является внутривенное капельное введение 400 мл озонированного физиологического раствора в дозировке 4–6 мг/л, несколькими процедурами в зависимости от формы ВГ. Различие в дозах при остром и хроническом гепатите связано с тем, что при этом используются различные эффекты ОТ. При остром гепатите необходимо антивирусное воздействие, а при хроническом важны иммуномодулирующий, протективный, стимуляция репарации [22–24, 26].
Целью данной работы было изучить эффективность различных схем лечения HCV-инфекции с последующим сравнительным анализом.
Материалы и методы исследования
Проведено лечение 96 больных хроническим вирусным гепатитом С с высоким уровнем репликации (РНК HСV более 2 млн копий в 1 мл). Из них 55 мужчин и 41 женщина, средний возраст больных составил 33 ± 6 лет. При генотипировании HCV генотип 1b был выявлен у 83 человек, 1а — у 5 больных, 2а — у 1 больного и 3а — у 7 больных. Все больные были разделены на 3 группы. Длительность заболевания составила 5 ± 2,5 года, из всех обследованных HCV впервые выявлен был у 29 человек, 28 обследованных получали ранее противовирусную терапию в виде монотерапии α-интерферонами, длительностью не более 6 месяцев, первичный ответ был у 12 из этих больных. Лица, получавшие лечение ранее, были равномерно распределены в 2-й и 3-й группах. В 1-ю группу вошли больные с сопутствующей соматической патологией, а также 8 человек, ранее получавшие лечение, у которых были отмечены выраженные побочные эффекты интерферонотерапии (в том числе у 5 больных наблюдалась лейко- и тромбопения, вследствие чего ранее полученное лечение было прервано). Больные с генотипами 1а, 2а и 3а HCV были равномерно распределены в группах больных.
Первая группа больных (26 человек) получала лечение препаратом Виферон®, суппозитории ректальные в суточной дозировке 6 млн МЕ на двукратный прием, в течение 3 месяцев, далее трехкратно в неделю, в течение 48 недель в комбинации с Рибаверином из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.
Вторая группа больных (32 человека) получала стандартную базисную терапию: диету № 5, противовирусную терапию препаратами Реаферон-ЕС (интерферон α2b) или Роферон-А (интерферон α2a) по схеме: 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течение месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48 недель в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата Рибаверин из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии.
Третья группа больных (38 человек), изъявивших добровольное согласие, получали комплексное лечение, включавшее диету № 5 с расширением рациона, содержащего пищевые волокна, витаминотерапию и ИФТ (Реаферон-ЕС или Роферон-А в дозе 6 млн МЕ внутримышечного или подкожного введения ежедневно в течение месяца, далее трехкратно в неделю в течение 48 недель) в сочетании с постоянным приемом противовирусного препарата Рибаверин из расчета 15 мг/кг массы тела ежедневного приема на протяжении всего периода терапии. В дополнение к комбинированной противовирусной терапии все больные получали ОТ, проводимую двумя курсами по 10 инфузий озонированного физиологического раствора с концентрацией озона 4–5 мг/л трижды в неделю на курс лечения в начале и спустя три месяца от начала интерферонотерапии.
Эффективность терапии оценивалась по степени выраженности побочных эффектов терапии, биохимическому ответу, вирусологическому (первичному и стойкому) ответу, а также по истечении трех месяцев от начала курса терапии была оценена внешнесекреторная функция печени путем проведения этапного хроматического дуоденального зондирования (ЭХДЗ) [27, 28].
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы Primer of Biostatistics (v 4.03). Для анализа качественных признаков таблиц сопряженности использовался критерий хи-квадрата (χ2). Анализ эффективности лечения проводился с помощью критерия Стьюдента, используемого в непараметрической статистике при сравнении двух статистических выборок.
Результаты исследования и их обсуждение
В ходе проведенного исследования были получены следующие результаты. Все больные прошли полный курс терапии (48 недель), прерывания курса лечения в связи с выраженными побочными эффектами не было.
Как видно из данных, представленных на рис. 1, у всех больных HCV-инфекцией были отмечены побочные эффекты проводимой терапии, наиболее часто наблюдался астенический синдром, реже лихорадка и в отдельных случаях лейко- и тромбоцитопения. По частоте выявленных побочных эффектов — во 2-й группе наблюдались: астения — у 28 больных (87,5%), лихорадка — у 24 (75%) и лейко- и тромбоцитопения — у 5 (15,6%) больных HCV-инфекцией; в 3-й группе: астения — у 26 больных (68,4%), лихорадка — у 25 (65,8%) и лейко- и тромбоцитопения — у 4 (10,5%) больных; в 1-й группе, получавшей Виферон®, побочные эффекты выявлены: астения — у 11 больных (42,3%), лихорадка — у 5 (19,2%), лейко- и тромбоцитопении — не наблюдались. Полученные результаты, безусловно, положительно характеризуют препарат Виферон®, а использование озонотерапии снижает уровень возможных побочных явлений терапии, однако в группе, получавшей Виферон®, уровень побочных эффектов достоверно ниже.
Из данных, приведенных в таблице, видно, что у всех групп больных HCV-инфекцией достоверно увеличены основные биохимические показатели печеночного метаболизма, после проведенного курса терапии у всех групп также достоверно улучшились все исследуемые критерии. В 1-й группе больных HCV-инфекцией результаты статистически сопоставимы с результатами во 2-й и 3-й группах, что положительно характеризует все использованные методы терапии.
Оценка вирусологического ответа при лечении вирусных гепатитов
Оценка вирусологических показателей проводилась с учетом первичного ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК вируса гепатита В (HBV)), зафиксированные не менее 2 раз с интервалом не менее 2 недель) и стойкого ответа (исчезновение РНК HCV и ДНК HBV, зафиксированное через 6 месяцев после окончания курса лечения). Результаты представлены на рис. 2.
Как видно из результатов, представленных на рис. 2, у всех групп больных HCV-инфекцией получены достоверные результаты, так, в 1-й группе первичный ответ наблюдался у 14 (53,8%), стойкий — у 6 (23,1%) больных во 2-й группе; первичный ответ — у 18 (56,3%) больных, стойкий — у 9 (28,1%) больных, у больных в 3-й группе первичный ответ был — у 21 (55,3%) больного, стойкий — у 12 (31,6%) больных.
В 1-й группе, несмотря на более низкие показатели первичного и стойкого вирусологического ответа в лечении HCV-инфекции, нежели в группах больных, получавших парентеральные интерфероны, результаты сопоставимы с результатами во 2-й и 3-й группах, что заставляет признать приоритетное право использования препарата Виферон® у больных с сопутствующей соматической патологией и при тяжелых побочных эффектах лечения HCV-инфекции.
Оценка внешнесекреторной функции печени у больных HCV-инфекцией
При оценке внешнесекреторной функции печени путем проведения ЭХДЗ учитывалось наличие билиарной недостаточности (БН) (уменьшение количества желчи и желчных кислот, поступающих в кишечник за 1 час после введения раздражителя, меньше 1,2 ммоль/час [28]). Результаты представлены на рис. 3.
Из данных, представленных на рис. 3, видно, что у подавляющего большинства больных HCV-инфекцией присутствует синдром БН, при проведении противовирусной терапии отмечено достоверное купирование последнего, так, в 1-й группе до лечения БН присутствовала у 25 (96,2%), после — у 19 (73,1%) больных, во 2-й группе до лечения — 30 (93,8%), после — у 24 (75%) больных, в 3-й группе до лечения БН присутствовала — у 37 (97,4%) больных HCV-инфекцией, после — у 26 (68,4%).
Полученные результаты свидетельствуют о результативном использовании озонотерапии в комплексном лечении синдрома БН у больных HCV-инфекцией.
Выводы
Введение больным озонированного физиологического раствора при лечении HCV-инфекции способствует уменьшению проявлений побочных эффектов интерферонотерапии (лихорадки, астении, лейко- и тромбоцитопении), однако уровень побочных проявлений лечения остается достоверно повышенным по сравнению с группой получавших ректальные интерфероны (Виферон®).
Несмотря на более низкие показатели биохимического и вирусологического ответа, Виферон® является единственным альтернативным препаратом в лечении HCV-инфекции у лиц с сопутствующей соматической патологией и тяжелыми побочными проявлениями лечения парентеральными препаратами интерферонов.
Литература
Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей, М.: Геотар Медицина, 1999. 119 с.
Блохина Н. П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты. 1999. Т. 2, № 6. С. 11–18.
Ястребова О. Н. Гепатит C. Кольцово, 2003. 36 с.
Гепатит С у детей. Пособие для врачей. М., 2001. 28 с.
Шерлок Ш. Антивирусная терапия хронического гепатита С // Русский медицинский журнал. 1996. № 3 (12). С. 758–62.
Малиновская В. В. Особенности системы интерферона в онтогенезе. В кн.: Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996, С. 117–134.
Виферон. Руководство для врачей. М., 2005. 56 с.
Нисевич Н. И, Учайкин В. Ф., Черидниченко Т. В., Харламова Ф. С., Ковалев О. Б., Баранова Е. Б. Лечение рекомбинантными альфа-2 интерфероном детей с хроническими гепатитами B и C // Эпидемиология и инфекционные болезни. 1996. № 3. С. 36.
Учайкин В. Ф., Чаплыгина Т. В., Конев В. А., Баранова Е. Б., Афанасьева А. А., Мешкова Е. Н., Паршина О. В., Мезенцева М. В., Гусева Т. С. Применение рекомбинантного альфа-2 интерферона в виде ректальных свечей у детей с хроническими гепатитами B и C // Педиатрия. 1998. № 1. C. 13–21.
Чистова Л. В., Шеляпина В. В., Строкова Т. В., Королькова Е. Л. «Виферон» в комплексном лечении хронических вирусных заболеваний печени у детей / Тезисы докладов 2-й Российской научно-практической конференции с международным участием, 14–16 октября 1997. C. 241.
Uchaikin V., Cherednichenko T., Malinovskaya V., Orlova T., Kovalev O., Kharlamova F., Chaplygina G., Konev V., Voronina F., Delenian N. Use of recombinant alpha-2 b-interferon in combination with antioxidants in the form of rectal suppositories (viferon) in children with chronic hepatitides B and C // Acta Virol. 2000 Apr; 44 (2): 79–83.
Малиновская В. В., Макашова В. В., Деленян Н. В., Паршина О. В., Павлова Л. Е. Применение Виферона у больных хроническим вирусным гепатитом С. В кн.: Инфекционные болезни: новое в диагностике и терапии. M., 1997. C. 57–58.
Малиновская В. В. Виферон — новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат // Лечащий Врач. 1998. № 1. С. 32–37.
Горбаков В. В. Современные подходы к диагностике и лечению вирусного гепатита С // Российские медицинские вести. 1998. № 2. C. 46–53.
Вирусные гепатиты. Приказ Комитета здравоохранения г. Москвы «О совершенствовании медицинской помощи больным вирусными гепатитами». Стандарты медицинской помощи больным. М., 2000. 98 с.
Царегородцева Т. М., Зотина М. М., Серова Т. И. и др. Иммунодиагностика и интерферонотерапия хронических вирусных гепатитов // Гастробюллетень. 2001. № 2–3. С. 93.
Pol S., Nalpas В., Bourliere M. et al. Combination of ribavirin and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-alpha alone in patients with genotype- Ib-related chronic hepatitis С // Hepatology. 2000. Vol. 31. P. 1338–1344.
Горбаков В. В. Оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С. Консенсус Европейской группы по изучению гепатита (Еврогеп) по критериям ремиссии // Российские медицинские вести. 1997. № 4. С. 28–30.
Gane E. J., Lo S. K., Riordan S. M. et al. A randomized study comparing ribavirin and interferon alfa monotherapy for hepatitis C recurrence after liver transplantation // Hepatology. 1998. V. 27. P. 1403–1407.
Poynard T., Marcellin P., Lee P. et al. Randomized trial of interferon alpha-2 b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alpha-2 b plus placebo for 48 weeks treatment of chronic with hepatitis C // Lanset. 1998. V. 352. P. 1426–1432.
Wong J., Poynard T., Ling M. et al. Cost-effectiveness of 24 or 48 weeks of interferon alfa-2 b alone or with ribavirin as initial treatment of chronic hepatitis C // Am J Gastroenterol. 2000. V. 95. P. 1523–1530.
Змызгова А. В., Максимов В. А. Клинические аспекты озонотерапии. М., 2003. 288 с.
Катюхин В. Н., Рудницкая И. П., Рудницкий А. П. Применение медицинского озона при комплексном лечении паренхиматозных заболеваний печени/Озон в биологии и медицине. Тезисы докл. 5-й Всерос. научно-практ. конф. Н. Новгород, 2003. C. 88.
Алехина С. П., Щербатюк Т. Г. Озонотерапия: клинические и экспериментальные аспекты. Н. Новгород: Изд-во «Литера». 2003. 164 с.
Максимов В. А., Чернышев А. Л., Карасев А. В., Пархоменко Н. А., Неронов В. А. Озонотерапия в комплексном лечении больных хроническим вирусным гепатитом С с генотипом 1 b/Тезисы XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» 18–22 апреля 2005 г., Москва. C. 95.
Неронов В. А. Нарушение желчеобразующей и желчевыделительной функции печени у больных вирусными гепатитами. Автореферат дис. … кан. мед. наук. М., 2005. 23 с.
Максимов В. А., Чернышев А. Л., Тарасов К. М. Лабораторная диагностика при нарушениях функции печени и моторики билиарного тракта // Медицинская газета. 1997. № 27. C. 8–9.
Этапное хроматическое дуоденальное зондирование. Методические рекомендации № 30. Правительство Москвы Департамент здравоохранения. ЦНИИГ. 2004. 24 с.
Соринсон С. Н. Вирусные гепатиты. 2-е изд. СПб: Теза, 1998. 131 с.
