Научные исследования во фтизиатрии: достижения и перспективы

Некоторый взгляд на историю фтизиатрии позволяет нам не только проследить основные вехи её становления и развития как науки, но и ещё раз отдать должное заслугам тех учёных, которые стояли у истоков учения о туберкулёзе и внесли весомый вклад в его развитие.

Прежде всего необходимо напомнить, что термины «туберкулёз» и «каверна» введены выдающимся французским клиницистом и патологом Р. Лаэннеком (1781- 1826), который писал: «В основе чахотки находится бугорок и инфильтрация. Все процессы, исходом которых является творожистый некроз – есть туберкулёз». Казеозный некроз, по Р. Лаэннеку, является специфичным для туберкулёза. Однако Рудольф Вирхов не разделял взгляды Р. Лаэннека и считал, что понятие «туберкулёз» должно распространяться только на милиарный бугорок. Термин «милиарный бугорок» («tuberculum miliare»), сохранившийся до настоящего времени, первым ввёл английский учёный-патолог М. Бейль. Жан Вильмен (Франция) в 1868 г. опубликовал результаты работы и, основываясь на данных своих экспериментальных исследований, писал: «Туберкулёз вызывается специфическим вирусом и может быть вызван только этим вирусом и никаким другим. Перенесение туберкулёза от человека на животных удаётся легко». В России первым научным трудом о лёгочной чахотке была книга «Учение о грудных болезнях», изданная на русском языке в 1838 г. профессором Московского университета Г. И. Сокольским (1807-1886). Автор различал три основные анатомические формы чахотки лёгких: диссеминированная, инфильтративная и кавернозная. Этот труд служил практическим руководством для многих поколений российских врачей, и фактически Г. И. Сокольский является основоположником российской фтизиатрии. Велика роль в изучении туберкулёза выдающегося хирурга и учёного-патолога Н. И. Пирогова, который впервые в 1842-1848 гг. описал «военный туберкулёз» и «туберкулёз у солдат». В 1852 г. Н. И. Пирогов опубликовал «Анатомо-патологические лекции», в которых не только подробно описал гистологическое строение туберкулёзного бугорка, но и впервые выделил присутствие в нём крупных многоядерных клеток. Позднее, в 1868 г., многоядерные клетки были описаны Т. Лангхансом – немецким учёным. В России эти клетки называют гигантскими клетками Пирогова – Лангханса. В марте 1882 г. Роберт Кох (1843-1910) открыл возбудитель туберкулёза («бациллы Коха»), и тем самым была решена проблема этиологии туберкулёза и его инфекционной природы. Вскоре, в 1883 г., И. И. Мечников сформулировал фагоцитарную теорию противотуберкулёзного иммунитета, в которой ключевая роль принадлежит взаимодействию макрофагов и микобактерий туберкулёза (МБТ). Выдающийся российский учёный-патолог И. Абрикосов первым в 1903 г. описал начальные морфологические реакции при туберкулёзном воспалении, происходящие на уровне терминальной бронхиолы с переходом процесса на альвеолы с формированием небольшого пневмонического очага, названного впоследствии его именем – «очаг Абрикосова». В дальнейшем исследования патогенеза и патологической анатомии туберкулёза получили развитие в трудах многих отечественных учёных-патологов (В. Г. Штефко, А. И. Струков, В. И. Пузик, А. Н. Чистович, В. Т. Швайцер, М. Б. Ариэль, О. А. Уварова, И. П. Соловьёва, М. М. Авербах, А. Цинзерлинг и др.). Всесторонне были исследованы формы, стадии и фазы туберкулёзного воспаления, особенности тканевых реакций в зависимости от вирулентности МБТ и состояния макроорганизма. Вскоре после открытия Р. Кохом возбудителя туберкулёза наиболее актуальной научной и практической задачей стало изучение входных ворот инфекции, решение которой имело важное значение для организации всех профилактических противотуберкулёзных мероприятий. Р. Кох в своих выступлениях подчёркивал, что туберкулёзная инфекция передаётся от больного человека к здоровому через мокроту и входными воротами для инфекции являются лёгкие. Эту точку зрения активно отстаивал и А. И. Абрикосов. Однако не все учёные придерживались этой позиции. Так, Э. Беринг считал, что основными воротами для туберкулёзной инфекции является кишечник. Этой же точки зрения придерживался и А. Кальметт, создавший вместе с К. Гереном вакцину БЦЖ. Он активно выступал за введение вакцины БЦЖ через ротовую полость, чтобы процесс вакцинации воспроизводил, по его мнению, процесс инфицирования туберкулёзом. Однако результаты абсолютного большинства патологоанатомических исследований показали, что в 90-95% случаев первичный туберкулёзный очаг обнаруживается в лёгких. Окончательная точка в дискуссии была поставлена любекской трагедией (Германия, г. Любек, 1932 г.), когда большой группе детей вместо вакцины БЦЖ была введена перорально чистая культура возбудителя туберкулёза (МБТ). Было установлено, что первичный очаг в лёгком является продуктом непосредственного заражения лёгких туберкулёзной инфекцией и его образование ни в какой связи или зависимости от кишечного очага не находится. Следовательно, было определено, что в подавляющем большинстве случаев инфекция передаётся от человека человеку и входными воротами являются лёгкие. Выдающийся вклад в учение о туберкулёзе внесли В. А. Воробьёв, Ф. Г. Яновский, Т. П. Краснобаев, И. И. Файншмидт, П. Г. Корнев, Б. М. Хмельницкий, М. Г. Иванова, А. И. Тогунова и др. Профессор А. А. Кисель и его ученики в 30-е годы XX в. создали учение о хронической туберкулёзной интоксикации, стали развиваться коллапсотерапевтические и хирургические методы лечения больных туберкулёзом (А. Я. Штернберг, Н. Г. Стойко, В. А. Равич-ГЦербо, Ф. А. Михайлов и др.). С открытием и созданием первых противотуберкулёзных препаратов (ПТП) начали изучать механизмы их действия как на возбудитель туберкулёза, так и на макроорганизм, были разработаны эффективные режимы химиотерапии, позволившие резко изменить ситуацию по туберкулёзу (Н. А. Шмелёв, Ф. В. Шебанов, А. Е. Рабухин, Д. Д. Асеев, В. Л. Эйнис, Ф. Л. Элинсон, А. С. Мамолат, Р. О. Драбкина, А. Г. Хоменко, Г. Б. Соколова и др.); стало возможным дальнейшее интенсивное развитие хирургических методов лечения туберкулёза (Л. К. Богуш, Н. М. Амосов, М. И. Перельман, И. В. Антелава, 3. Ю. Ролье, 3. А. Лебедева, Т. П. Мочалова, Н. В. Путов, В. Н. Наумов, Ю. Н. Левашев, Ю. М. Репин, В. А. Порханов и др.). Особое значение имели труды А. Г. Хоменко и его учеников, направленные на разработку новых схем химиотерапии туберкулёза с учётом состояния микобактериальной популяции, механизма действия ПТП на возбудитель туберкулёза и реакций макроорганизма (В. И. Чуканов, В. Ю. Мишин, В. И. Голышевская, И. А. Васильева). Научные достижения в области фтизиопедиатрии связаны с трудами М. П. Похитоновой, В. Д. Маркузона, Н. О. Василевича, А. И. Кудрявцевой, Л. А. Митинской, В. А. Фирсовой, В. А. Аксёновой, Е. С. Овсянкиной, В. А. Стаханова, И. Ф. Довгалюк и др. В центре внимания многих видных учёных-фтизиатров Советского Союза и России находились вопросы выявления и диагностики туберкулёза, особенно его начальных форм, эпидемиологии, профилактики и организации борьбы с туберкулёзом (С. В. Массино, М. И. Ойфебах, Н. М. Рудой, С. И. Ковалёва, М. В. Шилова, Г. Г. Урсов, К. А. Драганюк, О. Г. Батиашвили, В. А. Соколов, М. Т. Ломако, И. Е. Кочнова, М. В. Шестерина, В. П. Филиппов, А. И. Тогунова, X. А. Силласту, А. А. Терликбаев, А. М. Убайдуллаев, К. В. Помельцов, А. Е. Прозоров, В. В. Пунга, И. В. Богадельникова, Е. М. Богородская, Т. И. Морозова и др.). Более подробно основные этапы в развитии учения о туберкулёзе представлены в работах ряда выдающихся фтизиатров страны (В. А. Воробьёв, 1928 г.; Г. Р. Рубинштейн, 1948 г.; А. Е. Рабухин, 1959 г.; С. В. Массино, 1964 г.; А. Г. Хоменко, 1996 г.; М. И. Перельман, 2007 г.). Новые научные направления в клинике лёгочного туберкулёза о взаимосвязи между течением заболевания и формами туберкулёза лёгких, иммунным состоянием организма и особенностью тканевых и клеточных реакций способствовали развитию фундаментальных исследований в области бактериологии, иммунологии и патоморфологии. Несомненно, этому содействовали новые технологии и методы исследования, позволившие получить новые знания о возбудителе туберкулёза (ультраструктура, L-трансформация), патогенезе, межклеточных взаимодействиях и роли в этом процессе различных цитокинов, хемокинов, простагландинов и других биологически активных молекул, о локусах системы HLA, гистогенезе туберкулёзной и вакцинной гранулёмы, клеточной и субклеточной морфологии туберкулёзного воспаления (А. И. Каграманов, И. Р. Дорожкова, 3. С. Земскова, 3. Н. Кочемасова, М. М. Авербах, В. И. Литвинов, В. Я. Гергерт, В. В. Ерохин, М. П. Ельшанская, В. Ф. Салов, Л. Е. Гедымин и др.). Новейшие технологии, такие как электронная микроскопия, гистоферментохимия, авторадиография, позволили уточнить структурную организацию органов дыхания, туберкулёзной гранулёмы, сурфактантной системы лёгких, обеспечивающей нормальное функционирование альвеол. Доказано, в том числе и нашими исследованиями, что сурфактант является компонентом сурфактантной системы лёгких, включающей: альвеолоциты II типа, синтезирующие и секретирующие на поверхность альвеол компоненты сурфактанта (фосфолипиды, белки и углеводы); собственно внеклеточный сурфактант, состоящий из двух фаз – тонкой фосфолипидной плёнки и жидкостной гипофазы, находящихся непосредственно на поверхности альвеолярного эпителия; альвеолярные макрофаги, принимающие участие в фагоцитозе и переработке отработанного сурфактанта и защите альвеол от повреждающих агентов. Доказано костномозговое происхождение альвеолярных макрофагов, относящихся к единой системе мононуклеарных фагоцитов. Дефицит сурфактанта ведёт к спадению альвеол, формированию дис- и ателектазов и, как следствие, развитию дыхательной недостаточности. Ярким примером значения сурфактанта в механике дыхания служит развитие респираторного дистрес-синдрома у недоношенных новорождённых детей вследствие недоразвития лёгких и дефицита сурфактанта. В результате дальнейших научных исследований была установлена важная роль сурфактантной системы лёгких в патогенезе туберкулёзного воспаления, что послужило теоретической базой при разработке отечественного препарата сурфактанта и его применения в комплексном лечении туберкулёза лёгких (В. В. Ерохин, Л. Н. Лепеха, О. А. Розенберг, О. В. Ловачева, Н. В. Черниченко). В настоящее время интересы исследователей сосредоточены на изучении белков сурфактанта (SP-A, В, С, D), выполняющих важную защитную функцию на поверхности альвеол, в том числе в фагоцитозе альвеолярными макрофагами МВТ. Эти данные необходимы для понимания тонких, молекулярных механизмов патогенеза туберкулёзного воспаления (J. S. Ferguson et al.). В центре внимания иммунологии находятся вопросы, связанные с противотуберкулёзным иммунитетом. Изучают механизмы его нарушений и возможности их коррекции. Проводят исследования локального иммунного ответа в лёгких человека при развитии туберкулёзной инфекции. Фундаментальные исследования в области экспериментальной иммуногенетики направлены на поиск и выделение (картирование) генов, контролирующих восприимчивость к туберкулёзной инфекции (В. И. Литвинов, В. Я. Гергерт, А. С. Апт, Л. Е. Поспелов, М. А. Владимирский и др.). Большой вклад в изучение метаболических процессов в органах и тканях макроорганизма при туберкулёзном воспалении внесли биохимические исследования. Были изучены углеводный, белковый и липидный обмены (Л. М. Модель), исследованы пути инактивации и фармакокинетики основных и резервных ПТП (Р. О. Радкевич), состояние основных систем гуморальной регуляции – калликреин-кининовой системы крови, системы простагландинов, свёртывающей и фибринолитической систем крови. Установлено, что туберкулёзный процесс в лёгких сопровождается гиперкоагуляционным сдвигом в системах гемостаза и фибринолиза с развитием процесса внутрисосудистого свёртывания крови, в том числе DBC-синдрома (Г. О. Каминская, Б. А. Серебряная, А. И. Макинский, Е. В. Мартынова, К. С. Казаков и др.). В последние годы объектом биохимических исследований стали изменения уровней оксида азота (NO), сдвиги в белковом спектре сыворотки крови, состояние метаболической функции эндотелия и, как интегратора всех этих аспектов, синдрома системного воспалительного ответа при различном характере течения туберкулёза лёгких. Установлено, что функциональный статус фагоцитов и эндотелия нарушается, влияя на интенсивность синтеза NO, обладающего бактерицидным действием по отношению к МБТ. Доказано, что наиболее чувствительным индикатором синдрома системного воспалительного ответа при туберкулёзе является сывороточный амилоидный белок А, а показателем нутритивной недостаточности – висцеральный белок транстиретин (Г. О. Каминская, Р. Ю. Абдуллаев, О. Г. Комиссарова). Бурным развитием молекулярной биологии и появлением принципиально новых методических технологий и возможностей для проведения научных исследований ознаменовались 80-90-е годы прошлого века и начало XXI в. Современная медицина по сути своей становится трансляционной медициной, для которой характерно быстрое внедрение результатов фундаментальной науки в клиническую практику. С учётом этого М3 РФ, РАМН и ФМБА в 2011 г. приняли решение о разработке 12 приоритетных направлений (платформ) научных исследований в области инновационного развития здравоохранения, 4 из которых: онкология, сердечно-сосудистые заболевания, экология человека и инфекционные заболевания (куда относится и туберкулёз) стартовали в 2012 г. Все научные направления нацелены на быструю трансляцию научных достижений в практику, использование информационных технологий в управлении лечебным процессом и подготовке медицинских кадров на месте, параллельно с научной работой и клинической практикой. В рамках научных платформ планируется создание новых лекарственных и диагностических препаратов, вакцин, моделей распространения заболеваний, новых медицинских технологий, что позволит снизить смертность и увеличить продолжительность жизни, повысить эффективность ранней диагностики и персонализировать лечение. Эти проблемы уже начали решаться во фтизиатрии, и наиболее интенсивно в последние годы. На некоторых достижениях и перспективных направлениях научных исследований во фтизиатрии необходимо остановиться подробнее. Прежде всего, это сложившаяся в нашей стране эпидемическая ситуация по туберкулёзу. За последние годы она заметно улучшилась: снизились показатели заболеваемости на 19% и смертности от туберкулёза на 31%, уменьшилась распространённость туберкулёза. Этому способствовали принятые Правительством РФ меры в рамках Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007- 2012 гг.)» и приоритетного национального проекта «Здоровье», принятие ряда нормативно-правовых документов, а также международное научное сотрудничество.

Среди медицинских факторов, поддерживающих эпидемию туберкулёза в России, особое положение занимает распространение лекарственно-устойчивых микобактерий туберкулёза (ЛУ МВТ) и ВИЧ-инфекции. Лечение больных туберкулёзом с ЛУ МВТ является крайне сложным, и эта проблема находится в центре внимания исследователей (М. В. Шилова, В. В. Покровский, Р. Farmer, J. Kim, Р. Cegielski et al.). Её успешному изучению и решению способствует расшифровка генома МВТ (Coles et al., 1998). Установлены гены, кодирующие белки, связанные с ЛУ МВТ к ряду ПТП. Получены результаты научных исследований, в том числе и российскими учёными, по анализу точечных изменений (мутаций) в этих генах, выявлены участки генов с наибольшим числом мутаций, свидетельствующие об их связи с формированием устойчивости к основным и резервным ПТП. Данные исследования, являющиеся ярким примером трансляционной медицины, послужили основанием для разработки молекулярно-генетических экспресс-методов определения ЛУ МВТ к ПТП и идентификации микобактерий до вида (метод микробиочипов, ДНК-стриповая технология, масс-спектрометрия, высокоэффективная жидкостная хроматография и др.). Применение молекулярно-генетических методов выявления в патологическом материале МВТ и определение чувствительности к ПТП, как показывает опыт ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, позволяет в ранние сроки назначить больному туберкулёзом индивидуальную схему химиотерапии и значительно повысить эффективность лечения в более короткие сроки, что, в свою очередь, ведёт к сокращению сроков стационарного этапа лечения и способствует предупреждению распространения туберкулёзной инфекции. Применение микробиочиповой технологии показывает, что в процессе неадекватной химиотерапии штаммы МБТ приобретают не только множественную лекарственную устойчивость, но и спектр мутаций в геноме МБТ значительно расширяется за счёт возникновения новых мутаций и их сочетаний в нескольких генах МБТ, что и является основной причиной неэффективной химиотерапии туберкулёза (Л. Н. Черноусова, И. А. Васильева). Проблема ЛУ к ПТП имеет и другой аспект, который фтизиатрам необходимо знать, а именно: возможность формирования в процессе химиотерапии больного туберкулёзом человека ЛУ к ПТП у клеток макроорганизма. В ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН проводят исследования по данной проблеме. Установлена не только возможность, но и условия формирования ЛУ в эпителиальных клетках и мононуклеарах к одному из основных ПТП – рифампицину. Получена культура мононуклеаров, устойчивых к рифампицину, что позволяет изучить механизмы формирования ЛУ у этих клеток к данному препарату (М. В. Ерохина, Е. А. Александрова). Расшифровка генома МБТ позволила провести сравнительный анализ генома у разных видов МБТ и обнаружить локус RD1, присутствующий у МБТ и отсутствующий в микобактериях БЦЖ и большинстве нетуберкулёзных микобактерий, который кодирует продукцию белков (антигенов) ESAT6, SFP10, являющихся специфичными лишь для МБТ. В России на основании этих исследований разработан новый, не имеющий аналогов в мире препарат для кожного теста на туберкулёз «Диаскинтест». Проведены доклинические и клинические испытания данного препарата, доказавшие его высокую специфичность и чувствительность (НИИ молекулярной медицины 1-го МГМУ им. И. М. Сеченова, ЗАО «ЛЕККО», ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, Московский НПЦБТ, НИИФП 1-го МГМУ, СПб НИИ ФП и другие противотуберкулёзные учреждения страны). В 2011 г. присуждена премия Правительства РФ в области науки и техники и присвоено звание «Лауреат премии Правительства РФ в области науки и техники» Пальцеву М. А., Киселёву В. И., Ерохину В. В., Леви Д. Т, Литвинову В. И., Слогоцкой Л. В., Мартьянову В. А., Медникову Б. Л., Харитонину В. В., Шустеру А. М. за научное обоснование, разработку и внедрение в клиническую практику биотехнологического инновационного продукта для идентификации туберкулёзной инфекции у детей и взрослых – препарата «Диаскинтест». Геномика и протеомный анализ МБТ открывают хорошие перспективы для поиска в геноме МБТ новых мишеней и создания ПТП, воздействующих на них. Это исследование проводится ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН совместно с НИИ общей генетики им. Н. И. Вавилова РАН в рамках международного консорциума (Россия, Китай, США, ЮАР). В области молекулярной эпидемиологии впервые были изучены особенности штаммов МБТ, циркулирующих на территории России.

С помощью методов генотипирования и сполиготипирования показано преобладание среди МБТ штаммов «W-Beijing»-кластера. На неблагополучных по туберкулёзу территориях РФ распространение «W-Beijing»-штаммов доходит до 60% и более (ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, Санкт-Петербургский НИИФП, Новосибирский НИИ туберкулёза). Установлено, что более 50% штаммов МБТ этого кластера обладают множественной лекарственной устойчивостью и повышенной способностью выживать (персистировать) в макрофагах. Перспективными являются дальнейшие исследования биологических свойств МБТ «W-Beijing»-KnacTepa, механизмов персистенции в макроорганизме, источников и путей трансмиссии МБТ разных генетических кластеров. В этой связи важное значение приобретают результаты исследований последних лет, установивших важную роль корд-фактора МБТ в патогенезе туберкулёзного воспаления (R. I. Hunter et al., 2006). Корд-фактор – гликолипид – trehalose 6,6-dimycolate (TDM) (Noll H., Bloch H. et al. 1956) находится на поверхности МБТ, существует в двух формах, имеющих разную биологическую активность: мицеллярная форма TDM – нетоксичная, защищает МБТ внутри макрофага от разрушения через механизм ингибирования процесса слияния фагосомы, где находится МБТ, с лизосомой, содержащей сильнодействующие гидролитические ферменты; монослойная форма TDM формируется при взаимодействии корд-фактора МБТ с липидной поверхностью, является высокотоксичной (убивает макрофаги) и иммуногенной (вызывает формирование гранулёмы). Большую перспективу имеют исследования взаимодействия корд-фактора МБТ и сурфактанта, выстилающего альвеолярную поверхность лёгких и имеющего липидную природу. Результаты этих исследований позволяют не только получить данные о новом молекулярном механизме патогенеза туберкулёза, но и дополнить ответ на вопрос «почему туберкулёзный процесс наиболее часто развивается в лёгких». В порядке обсуждения можно предположить, что при взаимодействии корд-фактора (TDM) МБТ и сурфактанта происходят трансформация TDM в монослойную токсичную форму, повреждение внеклеточного сурфактанта и всей сурфактантной системы лёгких с выходом осмиофильных пластинчатых телец из альвеолоцитов в альвеолы, скоплением альвеолярных макрофагов в просвете альвеол и фагоцитоз последними МБТ, фрагментов разрушенных клеток, осмиофильных пластинчатых телец, являющихся внутриклеточным сурфактантом. Скопление большого количества липидов в альвеолярных макрофагах способствует выживанию находящихся в них МБТ. Вместе с тем доказано, что функциональная активность альвеольярных макрофагов сохраняется на высоком уровне до тех пор, пока в альвеолах имеется физиологически нормальное содержание лёгочного сурфактанта для обеспечения механики дыхания (В. В. Ерохин, Л. Н. Лепеха, 2004). На модели макрофагов, полученных из культуры моноцитов человека, а также из жидкости бронхоальвеолярного лаважа больных туберкулёзом лёгких, показано, что сурфактант оказывает непосредственное действие на созревание и фагоцитарную активность макрофагов (Л. Н. Лепеха, Е. А. Александрова, М. В. Ерохина, 2011). При этом установлено, что сурфактант (препарат Сурфактант-БЛ) не только активирует фагоцитоз, но и стимулирует появление в цитоплазме макрофагов большего числа лизосом и фаголизосом, т. е. способствует более полному завершению процесса фагоцитоза.

Эти изменения следует рассматривать как начальную фазу развития туберкулёзного воспаления в лёгких. Важным направлением фундаментальных исследований является изучение реакций макрооранизма при туберкулёзе. Впервые во фтизиатрии получены новые данные о иммунопатогенезе туберкулёза – роли СД4-лимфоцитов, популяция которых состоит из двух типов клеток, отличающихся наличием или отсутствием на поверхности клеток рецептора СД27. Установлено, что уровень функциональной активности клеток СД27 может служить маркёром в оценке состояния Т-клеточного иммунитета у больных туберкулёзом (А. С. Апт, И. В. Лядова, 2008). Важным является тот факт, что процесс дифференцировки и перехода от фенотипа СД27+ к фенотипу СД27 происходит в лёгочной ткани. СД27 обладают высокой способностью к продукции интерферона- гамма, активирующего макрофаги. В связи с ухудшением эпидемической ситуации по туберкулёзу в 90-е годы и ростом частоты остропрогрессирующего течения туберкулёза лёгких с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя изучены особенности их патологической анатомии. К ним относятся: острое прогрессирование с преобладанием казеозно-некротического компонента воспаления; поражение кровеносных сосудов с выраженной экссудативной реакцией; инфаркты лёгких с вовлечением инфицированных участков в специфическое воспаление с казеификацией и формированием пневмониогенных каверн; поражение бронхов (панбронхиты); обширные дис- и ателектазы в результате повреждения альвеолярной паренхимы и сурфактантной системы лёгких (ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, НИИ ФП I МГМУ им. И. М. Сеченова, СПб НИИ ФП и др.). Известно, что среди причин смерти больных с ВИЧ-инфекций одно из первых мест занимает туберкулёз с поражением специфическим процессом различных органов, включая и лёгкие. В связи с этим необходимо изучать особенности туберкулёзного воспаления у больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях. Морфологические исследования аутопсийного материала позволяют выделить некоторые особенности туберкулёза у больных с ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях: преобладают альтеративно-экссудативные изменения при почти полном отсутствии продуктивной тканевой реакции; отсутствуют типичные туберкулёзные гранулёмы с эпителиоидными и многоядерными гигантскими клетками Пирогова – Лангханса и крайне незначительно количество макрофагов и лимфоидных элементов; специфическое и неспецифическое поражение кровеносных сосудов (панваскулит, тромбоваскулит) с выраженным периваскулярным отёком и клеточной инфильтрацией по типу серозно-фибринозной или фибринозно-гнойной пневмонии с преобладанием нейтрофильных лейкоцитов; морфологические изменения в лёгких характеризуются острым прогрессированием воспаления с отсутствием типичной гранулематозной реакции и, как следствие, отсутствием признаков отграничения и организации очагов воспаления; очаги поражения имеют гнойно-некротический характер с большим содержанием МВТ, выявляемых в гистологических срезах при их окраске по Цилю – Нильсену; морфологические признаки указывают на имеющиеся особенности иммунного статуса и течение туберкулёзного воспаления по типу реакции повышенной чувствительности немедленного типа (Ю. Г. Пархоменко, В. В. Ерохин, Ю. Р. Зюзя, Ф. А. Батыров, 3. X. Корнилова, В. Н. Зимина и др.). Уже почти 100 лет вакцина БЦЖ остаётся единственной вакциной против туберкулёза, и её эффективность ограничена детским возрастом. Во многих лабораториях мира, в том числе в ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, проводят проверку множества новых вакцин-кандидатов. Один из примеров успешного международного сотрудничества – исследование на экспериментальных моделях новых субъединичных белковых противотуберкулёзных вакцин, (проверяют также комбинированные вакцины, содержащие белки ранней фазы роста культуры МБТ, белки, необходимые для стимуляции перехода МБТ из дормантного («дремлющего») состояния в активное), изучение протективных свойств безадъювантных субъединичных белковых вакцин и вакцин на дендритных клетках (А. Л. Гинзбург, А. С. Апт, А. С. Капрелянц, О. И. Киселёв и др.). Дифференциальная диагностика туберкулёза и других, в первую очередь гранулематозных, заболеваний лёгких нередко бывает очень сложной из-за схожести клинико-морфологических признаков, поэтому предметом изучения для многих учёных были и остаются вопросы этиологии и патогенеза, особенностей клинического течения и морфологических проявлений таких заболеваний, как саркоидоз, ИФА и ЭАА, гистиоцитоз X, гранулематоз Вегенера, синдром Гудпасчера и других диссеминированных процессов в лёгких (А. Г. Хоменко, Е. И. Шмелёв, С. Е. Борисов, М. М. Илькович, О. В. Демихова, В. В. Романов, И. Э. Степанян, 2. А. Визель, О. В. Ловачева, И. В. Двораковская, Б. М. Ариэль, Л. Н. Лепеха, С. Н. Bergmann, 3. Wiesner, Н. Eckert, R. Lodenkemper и др.). В области химиотерапии туберкулёза научные исследования направлены на разработку и испытание новых противотуберкулёзных лекарственных средств или их форм на основе нанотехнологий. В ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН совместно с Всероссийским научным центром молекулярной медицины разработаны нанолекарственные формы ПТП (нанорифампицин, нанолевофлоксацин и наноциклосерин), проведены их доклинические испытания. Важнейшее достижение наномедицины в создании лекарственных форм заключается в получении лекарств пролонгированного действия с дозированным высвобождением активных субстанций, отличающихся высокой стабильностью. По данным доклинического исследования нанопрепараты не отличаются по токсичности и по выраженности нежелательных эффектов от «свободных» форм этих же ПТП и позволяют достичь терапевтического эффекта при тяжёлой острой форме экспериментального туберкулёза. Большинство ПТП имеет высокую активность против МБТ in vitro, однако возможность подобного их действия in vivo является проблемой, учитывая внутриклеточную локализацию МБТ, поэтому предпринимаются попытки объединить эти свойства в конъюгате моноклональных антител и ПТП, обладающем высокой специфичностью и биологической активностью против МБТ. Так, в ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН изучается возможность конъюгации рифампицина с моноклональными антителами с целью создания мономолекулярного средства доставки лекарства непосредственно в туберкулёзный очаг. Тем более положительный опыт имеется в онкологии, где конъюгация моноклональных антител с фармпрепаратом применяется при лечении опухолей. Клинические исследования также являются основой для получения фундаментальных знаний. Так, впервые во фтизиатрии выполнены экспериментальные и клинические исследования по трансплантации аутологичных мезенхимальных стволовых клеток больным прогрессирующим распространенным туберкулёзом лёгких с множественной лекарственной устойчивостью МБТ.

Получены положительные данные (ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН, Центр рентгенорадиологии М3 РФ). Эти исследования открывают новые возможности для применения клеточных технологий во фтизиатрии. Несмотря на значительные успехи в борьбе с туберкулёзом (снижение уровня показателей заболеваемости, смертности и распространённости) эпидемическая ситуация по туберкулёзу в стране остается напряжённой. Основные эпидпоказатели в целом ещё высоки. При этом имеют место выраженные колебания по регионам за счёт наличия в РФ неблагополучных по туберкулёзу территорий и целых федеральных округов. Особенно сложная обстановка сохраняется в Уральском, Сибирском и Дальневосточном федеральных округах. Основные факторы и причины неблагополучия в этих регионах изучены и известны специалистам (В. А. Краснов, Д. Н. Голубев, С. Н. Скорняков). В стране сохраняется рост распространения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и туберкулёза у больных с ВИЧ-инфекцией, высока доля больных с хроническими формами туберкулёза, в том числе с бактериовыделением, что поддерживает резервуар туберкулёзной инфекции. Все это требует инновационных решений проблем, стоящих перед фтизиатрией в области профилактики, выявления, в том числе латентной, туберкулёзной инфекции, диагностики и дифференциальной диагностики, лечения, в том числе хирургического, лёгочного и внелёгочного туберкулёза, изучения нетуберкулёзных микобактерий, развития системы мониторинга туберкулёза, а также фармакоэкономики. Научные исследования в области фтизиатрии должны быть направлены на решение данных проблем и содействовать повышению эффективности противотуберкулёзных мероприятий в России.

Таким образом, успехи в борьбе с туберкулёзом в РФ связаны в том числе с научными достижениями, направленными на совершенствование противотуберкулёзной работы, внедрением геномных и постгеномных технологий, способствующих предупреждению распространения туберкулёза с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя и туберкулёза в сочетании с ВИЧ-инфекцией, значительному повышению эффективности химиотерапии больных туберкулёзом. В данном сообщении освещены в основном лишь отдельные, на наш взгляд, наиболее важные этапы развития научных исследований в области туберкулёза. Но, несомненно, и это действительно так, развитие научных исследований ведёт к новым фундаментальным знаниям о туберкулёзе и способствует повышению эффективности лечебно-диагностического процесса и профилактических мероприятий. Все эти успехи достигнуты трудами многих учёных, внёсших неоценимый вклад в изучение биологических свойств возбудителя туберкулёза и его изменчивости, механизмов противотуберкулёзного иммунитета, генетического контроля чувствительности и устойчивости макроорганизма к туберкулёзной инфекции.

Исследования геномики и протеомики возбудителя туберкулёза и макроорганизма являются перспективными в плане выявления генов, которые активируются или подавляются у больных туберкулёзом в присутствии микобактериальных антигенов, необходимо изучать их влияние на метаболизм клеток органов и тканей и вести поиск средств для подавления размножения МБТ в организме человека.