Использование инновационных форм антибиотиков в лечении воспалительных заболеваний околоносовых пазух

В. М. Свистушкин, доктор медицинских наук, профессор
Г. Н. Никифорова, доктор медицинских наук, профессор
Е. А. Шевчик, кандидат медицинских наук
М. Г. Дедова
ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва

Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одними из наиболее распространенных заболеваний в практике клиницистов многих специальностей — оториноларингологов, терапевтов, педиатров, врачей общей практики. Практически каждое острое респираторное вирусное заболевание сопровождается катаральным риносинуситом. Гнойное воспаление в околоносовых синусах в большинстве клинических случаев развивается как осложнение вирусного процесса. Выраженный отек слизистой оболочки полости носа, блокада вследствие этого естественных соустий, снижение парциального давления кислорода и развитие гипоксии в синусах создают благоприятные условия для развития бактериальной флоры [1]. Причиной нарушения аэрации околоносовых пазух, увеличивая вероятность возникновения бактериального риносинусита, также могут быть и анатомические аномалии внутриносовых структур — искривление перегородки носа, гипертрофия крючковидного отростка, решетчатой буллы, переднего конца средней носовой раковины и другие. Наиболее значимыми бактериальными возбудителями острых риносинуситов в настоящее время являются Streptococcus pneumonia (40–60%), Haemophilus influenzae (25–40%), Moraxella catarrhalis (2–10%), атипичная флора (Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumonia) (7–12%), Staphylococcus aureus (0–5%) [2–4].

Современный подход к лечению острого бактериального риносинусита включает два основных направления — патогенетическую и этиотропную (антибактериальную) терапию. Целью лечения являются эрадикация возбудителей и восстановление стерильности параназальных синусов, снижение выраженности и длительности клинической симптоматики, предотвращение развития осложнений (орбитальных, внутричерепных и др.), снижение риска хронизации процесса, предотвращение селекции устойчивых штаммов микроорганизмов [5, 6].

Согласно последним европейским рекомендациям по лечению острого риносинусита, применение системных антибактериальных препаратов ограничено случаями тяжелого бактериального риносинусита [1]. Однако по данным исследования, проведенного в США, среди врачей общей практики и оториноларинологов, несмотря на общепринятые рекомендации, назначение антибиотиков при обращении пациента с острым риносинуситом осуществляется более чем в 80% случаев [7]. Несомненно, антибактериальные препараты имеют неоценимое значение в лечении инфекционных заболеваний, но тем не менее нельзя сбрасывать со счетов и достаточно широкий спектр их негативных воздействий на организм человека. В ряде случаев на фоне системной антибактериальной терапии развиваются неблагоприятные явления — аллергические и токсические реакции, антибиотик-ассоциированная диарея и дисбиотические нарушения желудочно-кишечного тракта вследствие угнетения нормофлоры.

Одним из наиболее распространенных направлений коррекции антибиотик-ассоциированных кишечных дисбиозов является использование фармабиотиков, имеющих различный состав и механизмы действия. Среди фармабиотиков различают пробиотики — отдельные представители кишечной микрофлоры в живом виде, пребиотики — натуральные или синтетические средства немикробного происхождения, селективно стимулирующие рост и/или метаболическую активность нормальной нормофлоры, и синбиотики — комбинация пребиотиков и пробиотиков.

В настоящее время достаточно широко применяются пробиотики, однако в последнее время появились сообщения о возникновении на фоне их использования нежелательных лекарственных реакций. В качестве последних рассматриваются системные инфекции, негативное влияние на метаболизм, чрезмерную стимуляцию иммунной системы у чувствительных лиц, перенос генов резистентности бактерий — то есть формирование трансмиссивной антибиотикорезистентности [8–10]. Предрасполагающими факторами возникновения нежелательных лекарственных реакций при применении пробиотиков являются выраженная иммуносупрессия, предшествующая длительная госпитализация, хирургическое вмешательство, а главным предиктором летальности — тяжелые основные заболевания [11]. Необходимо также учитывать, что пробиотики в течение нескольких дней элиминируются (выводятся) из организма.

Пребиотики представляют собой пищевые субстанции, преимущественно содержащие поли- и олигосахариды некрахмального происхождения — лактулозу, инулин, олигофруктозу, олигосахариды грудного молока. Указанные вещества практически не перевариваются ферментами человеческого организма, однако являются пищевым субстратом для бактерий — представителей облигатной флоры толстого кишечника.

Классическим пребиотиком, широко используемым в клинической практике, является лактулоза, которая представляет собой дисахарид, синтезированный из лактозы (молочного сахара). Лактулоза состоит из фруктозы и галактозы, относится к группе олигосахаридов. Лактулоза гидролизуется в толстой кишке, главным образом бифидобактериями и лактобациллами. Таким образом лактулоза, являясь для сахаролитических лакто- и бифидобактерий идеальным питательным субстратом, избирательно стимулирует их рост и функциональную активность, благоприятно влияет на бактериальный состав и микроэкологию толстой кишки, а также подавляет рост условно-патогенных бактерий и грибов рода Candida. При сравнении действия различных промышленных пребиотиков — олигосахаридов в контролируемых рандомизированных исследованиях было показано, что лактулоза и ксилоолигосахариды способствуют большему росту Bifidobacterium и увеличению продукции короткоцепочечных жирных кислот по сравнению с пребиотиком инулином [12, 13].

В этом аспекте определенный интерес представляет новый класс противомикробных препаратов — экоантибиотики. Экоантибиотики — инновационные формы антибактериальных средств, способствующие сохранению кишечной микроэкологии. Данные лекарственные препараты разработаны отечественными учеными и запатентованы более чем в 30 странах мира. Экоантибиотики, кроме стандартной антимикробной субстанции, содержат также пребиотик лактулозу в особой высокоочищенной кристаллической форме — ангидро. Каждый экоантибиотик имеет заключение о биоэквивалентности оригинальному представителю класса антибиотиков по противомикробной активности. Лактулоза ангидро имеет самый высокий индекс активности среди всех известных пребиотиков. Данное вещество является идеальным субстратом и источником энергии для бифидо- и лактобактерий, в пребиотической дозировке не оказывает стимулирующего действия на моторику кишечника и не влияет на фармакокинетику и активность антибактериального препарата. Использование экоантибиотиков нивелирует негативные аспекты антимикровной терапии, сводит к минимуму вероятность развития кандидоза и способствует повышению иммунного статуса. Таким образом, соответствуя обычным антибиотикам по противомикробному действию, экоантибиотики превосходят их по безопасности, значительно снижают риск развития ряда неблагоприятных явлений [14–16].

Экоантибитики представлены во всех группах антибиотиков, рекомендованых для лечения бактериальных инфекций ЛОР-органов — полусинтетических пенициллинов, макролидов, фторхинолонов.

Приведенные в литературе результаты сравнительного исследования эффективности, безопасности и переносимости препаратов Экозитрин (кларитромицин) («АВВА РУС», Россия) и Клацид (кларитромицин) («Эббот Лаборатория Лтд.», Великобритания) у больных острым бактериальным риносинуситом продемонстрировали, что клиническая и бактериологическая эффективность этих лекарственных средств является достоверно сопоставимой. Однако фармакологическая композиция кларитромицина с лактулозой, в отличие от Клацида, снижает негативное влияние антибактериальной терапии на кишечную микрофлору [16].

Таким образом, комбинация антимикробного препарата с лактулозой позволит избежать стандартных для антибиотикотерапии осложнений. Чтобы проверить эту гипотезу, мы провели открытое рандомизированное сравнительное исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Экомед, в состав которого входит азитромицин в дозе 500 мг и лактулоза в пребиотической дозе и препарата Сумамед 500 мг у пациентов с острым гнойным риносинуситом.

Материалы и методы исследования
В исследование были включены пациенты, обратившиеся в клинику «Ухо, Горло и Нос» (Москва) с жалобами на гнойные выделения, лихорадку, головную боль. Результаты рентгенологического обследования и данных риноскопии: гной в среднем носовом ходе и/или в куполе носоглотки.

В ходе первичного осмотра пациентам был поставлен диагноз «острый гнойный риносинусит».

Таким образом, в исследовании приняли участие 60 пациентов, наблюдавшихся амбулаторно. Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 58 лет включительно.

Критерии невключения в исследование:

Повышенная чувствительность к производным азитромицина и другим компонентам препаратов исследования.
Наличие у пациента диареи (согласно определению ВОЗ) в течение последних 3 месяцев до настоящего заболевания и визита скрининга.
Прием в течение 30 дней, предшествующих скринингу, сорбентов, пребиотиков и пробиотиков, антибиотиков.
Любые имеющиеся или подозреваемые злокачественные заболевания на момент скрининга.
Установленная (по данным медицинской документации) почечная недостаточность с расчетным клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.
Установленное или предполагаемое нарушение функции печени.
Наличие коло- либо илеостомы.
Психические и неврологические заболевания с частичной или полной утратой дееспособности.
Злоупотребление алкоголем либо сильнодействующими веществами на момент включения и в течение года до включения в исследование.
Участие в другом клиническом исследовании в течение 30 дней до скрининга.
Беременность или кормление грудью.
Неспособность пациента следовать процедурам протокола, по мнению исследователя.
Включенные в исследование пациенты были распределены методом рандомизации на две группы в соотношении 1: 1–30 пациентов в группе наблюдения и 30 в контрольной группе.

Все рандомизированные пациенты получали следующую терапию: 1-я группа — Экомед 500 мг по 1 таблетке 1 раз в день в течение 5 дней, 2-я группа — препарат сравнения Сумамед 500 мг 1 раз в день в течение 5 дней.

Во время исследования пациенты не получали никакие другие антимикробные средства, помимо исследуемых препаратов, а также сорбенты, про- и пребиотики.

Пациенты вели дневник, в котором ежедневно фиксировались температура тела, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (частота диареи, частота и консистенция стула, наличие метеоризма, наличие болей в животе, наличие тошноты и частота рвоты) и прием препаратов исследования.

На 3-й день терапии исследователь провел осмотр пациентов, на предмет отслеживания симптомов со стороны ЖКТ и нежелательных явлений. По окончании курса лечения и через 14 дней (визит последующего наблюдения) пациенты приходили в центр на визит, на котором были сданы анализ кала на дисбактериоз для оценки состава микрофлоры кишечника. Также оценивалось клиническое состояние, в том числе по данным заполненных дневников пациентов.

Результаты исследования
Результаты показали, что на фоне приема антибактериальной терапии регресс основных клинических проявлений заболевания (лихорадка, боль в пазухах, выделения) наблюдался у всех пациентов. Побочные, нежелательные явления, антибиотикотерапии (диарея, тошнота) у пациентов, получавших экоантибиотик, отмечалась значительно реже, по сравнению с пациентами, которым проводилось лечение традиционным антибиотиком.

Всем пациентом проводили общетерапевтическое и клиническое лабораторное обследование. Материалом для исследования на дисбиоз кишечника служили фекалии, взятые из последней порции стула, полученного утром в день исследования и на 14-й день, после начала антибиотикотерапии. Анализ характера роста микроорганизмов производился на элективных питательных средах (табл. 1).

У 12 (40%) и 13 (43%) пациентов 1-й группы еще до начала терапии наблюдались признаки кишечного дисбиоза по Lact. spp и Bif. spp соответственно. В первую очередь, об этом свидетельствует тот факт, что норма содержания лактобактерий была обнаружена у 18 (60%) пациентов, а норма содержания бифидобактерий — у 17 (56, 7%) пациентов основной группы. В контрольной группе показатели нормы по бифидобактериям были у 21 (70%) и по лактобактериям у 18 (60%) пациентов, т. е. признаки кишечного дисбиоза были у 9–12 (30–40%) пациентов контрольной группы. На 14-й день после окончания курса терапии антибиотиками пациентам основной и контрольной группы был проведен повторный анализ микрофлоры кишечника, в результате которого можно смело утверждать, что при приеме экоантибиотика Экомед (азитромицина) не происходит снижения количества основных представителей здоровой микрофлоры кишечника (лактобактерий, бифидобактерий). Результаты исследования приведены в табл. 1.

Так, по завершении лечения, на 14-й день, у 7 (23%) пациентов основной группы, принимающих Экомед, было обнаружено достоверное увеличение количества бифидобактерий, и у 8 (30%) — нормализация уровня лактобактерий. В контрольной группе пациентов, принимающих традиционный антибиотик (Сумамед), отмечено угнетение роста представителей нормофлоры. Число пациентов с не выявленным дисбиозом кишечника в контрольной группе составило лишь 17 (56%) против 21 (70%) в начале лечения по количеству бифидобактерий и 16 (53%) пациентов против 18 (60%) по количеству лактобактерий. В контрольной группе у 15 (50%) пациентов отмечен рост грибов рода Candida alb., в то время как в группе, принимавшей Экомед, наличие грибов рода Candida alb. снизилось у 3 (10%) пациентов.

Таким образом, благодаря наличию в составе экоантибиотика пребиотика лактулозы, в процессе антимикробной терапии препаратом Экомед поддерживается нормальный кишечный микробиоценоз, тогда как применение традиционного антибиотика вызвало дисбаланс кишечного микробиоценоза и значительно повысило риск развития кандидоза.

Достижение выздоровления пациентов было зафиксировано у всех больных. По данным, представленным в табл. 2 и 3 и на рис. 2 и 3, мы можем сделать заключение, что выбор антимикробной терапии азитромицином 500 мг 1 раз в день в течение 5 дней является эффективным в борьбе с острым риносинуситом. Показатели по количеству и характеру отделяемого из носа сопоставимы в обеих группах.

Таким образом, назначение экоантибиотиков, содержащих пребиотик лактулозу, потенцирует восстановление собственного микробиоценоза пациента. Добавление лактулозы к антибиотику никоим образом не влияет на его антимикробную активность.

Выводы
Таким образом, результаты исследования показали несомненное преимущество экоантибиотика в антимикробной терапии острого риносинусита по сравнению с традиционными антибиотиками — аналогами. Включение экоантибиотика в схему антимикробной терапии нивелирует характерные для антибиотиков нежелательные явления, связанные с их неблагоприятным воздействием на состояние микробиоценоза кишечника. Экоантибиотики препятствуют развитию антибиотик-ассоциированной диареи, не провоцируют кандидозов.

Кроме того, очень важно, что экоантибиотики в процессе антимикробной терапии обеспечивают высокую эффективность вследствие того, что они обладают лучшей терапевтической переносимостью, тем самым повышают приверженность пациентов к лечению и позволяют добиться высокого комплаенса по соблюдению режима приема препарата.

В практике оториноларинголога применение экоантибиотиков особенно перспективно, т. к., с одной стороны, они высокоактивны в отношении патогенных микробов, а с другой стороны — имеют высокий уровень безопасности.

Литература

Fokkens W., Lund V., Mullol J., Bachert C. et al. EPOS 2012 // Rhinology. 2012. Suppl. 23: 1–298.
Янов Ю. К. и др. Практические рекомендации по антибактериальной терапии синусита. Пособие для врачей // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2003. Т. 5. № 2. С. 167–174.
Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Л. С. Страчунского, Ю. Б. Белоусова, С. Н. Козлова. НИИАХ СГМА, 2002. 586 с.
Страчунский Л. С., Тарасов А. А., Крюков А. И. и др. Возбудители острого бактериального синусита // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. 2005. Т. 7. С. 337–349.
Лопатин А. С. Свистушкин А. М. Острый риносинусит: этиология, патогенез, диагностика и принципы лечения: Клинические рекомендации. М.: 2009. 25 с.
Рязанцев С. В., Науменко Н. Н., Захарова Г. П. Принципы этиопатогенетической терапии острых синуситов: Методические рекомендации. СПб, 2008. 37 с.
Smith S. S., Kern R. C., Chandra R. K., Tan B. K., Evans C. T. Variations in antibiotic prescribing of acute rhinosinusitis in United States ambulatory settings // Otolaryngol Head Neck Surg. 2013. May; 148 (5): p. 852–859.
Eaton T. J., Gasson M. J. Molecular screening of Enterococcus virulence determinants and potential for genetic exchange between food and medical isolates // Appl Environ Microbiol. 2001; 67: 1628.
Marteau P., Seksik P., Jian R. Probiotics and health: new facts and ideas // Curr Opin Biotechnol. 2002; 13: 486–489.
Salminen S., von Wright A., Morelli L. et al. Demonstration of safety of probiotics — a review // Int J Food Microbiol. 1998; 44: 93–106.
Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food. Joint FAO/WHO (Food and Agriculture Organization/World Health Organisation) Working Group. London, Ontario, Canada: 2002.
Зрячкин Н. И. Новый подход к классификации пребиотиков, пробиотиков и синбиотиков // Фарматека. 2007. № 2 (137). С. 58–61.
Можина Т. Л. Роль и место пробиотических препаратов в современной медицине (по материалам руководства Probiotics and prebiotics, 2008) // Сучасна гастроентерологія. 2009. № 1 (45). С. 1–13.
Сурков А. Н. Современные технологии в лечении и профилактике антибиотик-ассоциированной диареи у детей // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 5. С. 46–151.
Татьянина О. Ф. Современные антибактериальные препараты: новые возможности в профилактике дисбиотических нарушений // Вопросы современной педиатрии. 2011. Т. 10. № 6. С. 77–82.
Янов Ю. К., Коноплев О. И., Науменко Н. Н., Антушева И. А. Антибиотики с повышенным профилем безопасности для кишечной микрофлоры: новые перспективы антибиотикотерапии острых бактериальных риносинуситов // Российская оториноларингология. 2010. № 3 (46). С. 181–194.
Официальная инструкция по медицинскому применению препарата азитромицин.