Дети с рекуррентными инфекциями респираторного тракта: модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций

Т. А. Чеботарева*, кандидат медицинских наук, доцент
Л. Н. Мазанкова*, доктор медицинских наук, профессор
А. А. Чебуркин*, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Захарова*, доктор медицинских наук, профессор
А. Л. Заплатников*, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Коровина*, доктор медицинских наук, профессор
Е. Н. Выжлова**, кандидат медицинских наук
*ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России,
**ФГБУ НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России, Москва

Высокий уровень заболеваемости и летальности от инфекционных заболеваний у детей представляет актуальную проблему, несмотря на достижения фундаментальной медицины и успешное внедрение в медицинскую практику инновационных технологий для улучшения качества их диагностики и лечения. При этом в общей структуре инфекционной заболеваемости у детей по-прежнему доминируют острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ), показатели заболеваемости которыми ежегодно остаются высокими и не имеют тенденции к снижению [1, 2]. Так, по данным Федеральной службы Роспотребнадзора в 2010 году из 28 238 271 случая острой респираторной инфекции в целом по стране более 20 млн (20 341 990) регистрировалось у детей, при этом показатель заболеваемости ОРВИ составил 77 545,9 на 100 тысяч детского населения в год, что более чем в 3,5 раза выше аналогичного показателя во взрослой популяции.

В силу имеющихся анатомо-физиологических особенностей организм ребенка не обладает достаточным уровнем резистентности к возбудителям инфекционных заболеваний [3]. Характерными возрастными отличиями иммунитета ребенка являются: относительная незрелость макрофагально-фагоцитарного звена и склонность к незавершенному фагоцитозу, сниженная продукция интерлейкинов и интерферонов, низкая цитотоксическая активность лимфоцитов и естественных киллеров. Помимо этого, у детей раннего возраста ослаблены процессы активации системы комплемента, синтез антител имеет отсроченный характер, имеет место сниженная концентрация IgA. Все перечисленные факторы обуславливают склонность детей к частым респираторным заболеваниям, их более тяжелому течению и развитию осложнений.

В реализации респираторной инфекции у детей приобретает существенное значение сочетание, с одной стороны, возрастных особенностей иммунитета (незрелость, «поздний старт», отсутствие предшествующего иммунологического опыта), кратковременности противовирусного иммунитета, а с другой — высокой контагиозности респираторных патогенов. Помимо этого, к заболеванию ОРВИ предрасполагают: неблагоприятное перинатальное развитие, наличие персистирующих инфекций и хронических инфекционных очагов, соматическая патология, аллергические заболевания, а также воздействие техногенных факторов и высокой антропогенной нагрузки больших городов, вследствие чего возникают стойкие или преходящие нарушения в иммунной системе ребенка. Все это повышает риск инфицирования респираторными вирусами и создает предпосылки к более тяжелому течению и развитию осложнений ОРВИ у детей [4].

Тенденцией сегодняшнего дня является превалирование в общей детской популяции детей с различными нарушениями в состоянии здоровья. По мнению ведущих специалистов, только 10–15% детей, рожденных здоровыми, сохраняют такое состояние здоровья на момент поступления в дошкольные учреждения и школы, а в дальнейшем этот процент еще более снижается [5]. Дети с хронической соматической патологией, различными аллергическими заболеваниями, включая бронхиальную астму, имеющие очаги хронической инфекции, иммунодефицитные состояния, а также часто и длительно болеющие имеют потенциально высокий риск инфицирования респираторными вирусами. Респираторные инфекции у этих детей в ряде случаев сопровождаются развитием осложнений, усугубляющих течение основных заболеваний.

Детей, подверженных частым респираторным инфекциям, в отечественной педиатрии принято называть часто болеющими (ЧБД). Используемый в нашей стране термин «ЧБД» соответствует понятию «пациенты с рекуррентными ОРЗ» в зарубежной литературе. Часто болеющим признается ребенок, имеющий в зависимости от возраста более 4–6 эпизодов ОРВИ в год. Однако необходимо отметить, что ЧБД — это не диагноз и не нозологическая форма. В соответствии с классификацией часто болеющие дети относятся ко II группе здоровья и представляют собой особую группу диспансерного наблюдения [6]. Респираторные инфекции у детей данной группы могут возникать вследствие частых контактов с больными ОРВИ (эпидемиологические причины), а также быть результатом раннего посещения организованных коллективов на фоне транзиторных, корригируемых отклонений в защитных системах организма. Важно, что высокая восприимчивость и подверженность ЧБД респираторным инфекциям не связана со стойкими врожденными или приобретенными патологическими состояниями. Однако нельзя упускать из виду тот факт, что именно частые респираторные инфекции у детей в последующем способны выступать в качестве триггерного фактора формирования у них хронической бронхолегочной патологии, в том числе бронхиальной астмы [7].

По данным ведущих специалистов России удельный вес ЧБД в детской популяции составляет от 15% до 50% и зависит от возраста, эпидемиологических, экологических, социально-экономических и других факторов [4, 8]. При этом пик заболеваемости ОРВИ отмечается у детей ясельных групп в дошкольных учреждениях и у учащихся младших классов школ, что по срокам совпадает с началом посещения детьми организованных детских коллективов и большим количеством «новых контактов».

Другим немаловажным аспектом проблемы ЧБД является риск неадекватной, а зачастую шаблонной трактовки данного состояния, когда под маской ЧБД в течение длительного времени может не диагностироваться более серьезная, в том числе хроническая патология (пороки развития бронхолегочной системы, муковисцидоз, бронхиальная астма и др.). Поэтому в каждом случае для уточнения причин высокой восприимчивости к респираторным инфекциям требуется проведение серьезного и углубленного обследования детей этой диспансерной группы с обязательным уточнением семейного анамнеза, особенностей течения каждого эпизода ранее перенесенной ОРВИ.

Существует две основные точки зрения на причины частых респираторных инфекций. Первая — дисфункция иммунной системы, проявляющаяся при воздействии внешних факторов (неблагоприятная экологическая обстановка, высокая антропогенная нагрузка, социально-бытовое неблагополучие и т. п.). При этом важно, что иммунные сдвиги у ЧБД носят транзиторный характер, следовательно, их нельзя рассматривать как проявления иммунодефицита. Вторая причина — это генетическая предрасположенность, которая также реализуется в результате воздействия вышеперечисленных неблагоприятных внешних факторов. У ряда детей с частыми ОРВИ высока вероятность наличия наследственно обусловленного «позднего старта» иммунной системы, в пользу чего свидетельствует их семейный анамнез — указание на наличие высокой заболеваемости ОРВИ у одного или обоих родителей в детском возрасте, частота которой снижалась по мере их «взросления».

Иммунологические отклонения у ЧБД тесно связаны с возрастными особенностями созревания и становления иммунной системы ребенка. Изменения в иммунном статусе, по данным разных авторов, имеют от 15% до 39% ЧБД [8, 9]. При этом результаты исследований последних лет демонстрируют наличие у ЧБД даже в период клинического благополучия и при отсутствии признаков ОРВИ отчетливых изменений межклеточного взаимодействия компонентов иммунной системы [10]. Повышение восприимчивости ЧБД к респираторным инфекциям обусловлено особенностями иммунного ответа: его смещение в сторону Th2-типа на фоне угнетения местного иммунитета слизистых оболочек дыхательных путей, о чем свидетельствует снижение уровня IgA в слюне. Установлено, что у ЧБД спонтанная гиперпродукция провоспалительных интерлейкинов (IL-2, IL-4), в том числе интерлейкинов, участвующих в хронизации воспаления (IL-6 и IL-8), сопровождается повышением их концентраций в сыворотке крови, дисиммуноглобулинемией, снижением клеточной цитотоксичности (уменьшением числа активированных CD8DR+ клеток), а также увеличением количества клеток, экспрессирующих индуцирующие апоптоз рецепторы [11]. Кроме того, у ЧБД выявляются нарушения в системе интерферонов (ИФН). Доказано, что у 80% ЧБД вдвое снижена способность иммунокомпетентных клеток к синтезу гамма-интерферона в сравнении с редко болеющими детьми. Установлено, что даже при адекватном содержании сывороточного ИФН в этой группе детей наблюдается снижение индуцированной продукции альфа- и гамма-интерферонов, что отражает недостаточность резервных возможностей интерфероногенеза [12].

Таким образом, иммунная система ЧБД, не имеющая грубых врожденных и приобретенных дефектов, характеризуется крайней напряженностью процессов иммунологического реагирования, нарушением межклеточных взаимодействий и истощением компенсаторных возможностей на фоне частого и массивного антигенного воздействия на детский организм.

В настоящее время дети II группы здоровья составляют 35–75% детской популяции в зависимости от региона проживания, поэтому решение вопроса о повышении эффективности терапии самой распространенной инфекционной патологии является своевременным и актуальным. Принимая во внимание, что система интерферона — важнейшее звено врожденного иммунитета, использование интерферона и его индукторов при лечении детей с ОРВИ является одним из наиболее перспективных направлений [13, 14]. При этом в педиатрической практике особое место занимает препарат Виферон® (суппозитории ректальные) — генно-инженерный интерферон альфа-2b в комплексе с антиоксидантами, современная тактика применения которого для лечения острых респираторных инфекций у детей с измененным преморбидным фоном требует переосмысления.

В исследовании 1998–2000 гг. применение препарата у детей с отклонениями в состоянии здоровья больных ОРВИ в суточных дозах 500000 МЕ и 1000000 МЕ (в соответствующих возрастных группах) показало положительное влияние терапии на сроки купирования клинических симптомов заболевания, а также на показатели интерферонового статуса. Была научно доказана тесная взаимосвязь отягощенности преморбида у детей и дозозависимого клинического эффекта препарата генно-инженерного интерферона альфа-2b в комплексе с антиоксидантами [15]. В другом самостоятельном исследовании применение новой схемы дозирования препарата — по 500000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней, далее в дозе 150000 МЕ 2 раза в сутки в течение 5 дней у детей раннего возраста позволило достичь максимальных клинических и иммунологических эффектов при лечении ОРВИ по сравнению с ранее используемой схемой дозирования — 150000 МЕ 2 раза в сутки в течение 10 дней [16]. При применении обеих схем в исследовании сопоставимым оказалось влияние препарата Виферон® на симптомы синдрома интоксикации и респираторного синдрома: достоверно сократились длительность периода лихорадки 1,0 ± 0,2 суток и 1,3 ± 0,2 суток против 2,1 ± 0,4 суток в группе контроля, p < 0,05; длительность интоксикации 2,7 ± 0,3 и 2,5 ± 0,2 суток по сравнению с 3,8 ± 0,4 в группе контроля, p < 0,05; ускорение купирования затрудненного носового дыхания 4,2 ± 0,3 и 4,6 ± 0,3 суток по сравнению с 5,4 ± 0,4 суток в группе контроля, p < 0,05; ринореи, длительность которой сократилась более чем на 1,5 дня в обеих основных группах по сравнению с группой контроля. Преимущество новой схемы применения препарата генно-инженерного интерферона альфа-2b в комплексе с антиоксидантами проявилось в сокращении катарального синдрома: длительность гиперемии слизистых оболочек небных миндалин и глотки составила 3,3 ± 0,2 по сравнению с 4,9 ± 0,4 суток в группе контроля, p < 0,05. В исследовании было показано, что у детей с ОРВИ наиболее быстрый регресс продолжительности основных клинических симптомов сопровождался восстановлением индуцированной продукции альфа-интерферона и гамма-интерферона клетками крови на фоне модифицированной схемы применения препарата. Тогда как применение стандартных доз не оказывало столь значимого иммуномодулирующего эффекта у детей с отягощенным преморбидом. Применение повышенных доз экзогенного интерферона позволило ускорить элиминацию возбудителей со слизистой оболочки дыхательных путей, что достоверно продемонстрировано в исследовании при оценке назальных смывов в динамике болезни методом полимеразной цепной реакции.

Следует отметить, что модифицированная схема применения препарата Виферон®, суппозитории ректальные позволила также существенно снизить госпитальное суперинфицирование и развитие осложнений. Отдаленная оценка эффективности терапии в течение 6 месяцев после терапии показала уменьшение количества заболевших впоследствии детей в 2,5 раза и уменьшение количества повторных эпизодов ОРВИ у заболевших детей на 27%. Корреляция положительных клинических и иммунологических эффектов проводимой терапии препаратом генно-инженерного интерферона альфа-2b, суппозитории ректальные, в комплексе с антиоксидантами, при использовании увеличенных доз и длительности курса терапии позволяет констатировать целесообразность модификации терапии в разных возрастных группах. Профилактический эффект терапии, проведенный в острый период ОРВИ, убедительно демонстрирует выраженные иммуномодулирующие свойства препарата у детей II группы здоровья и является дополнительным подтверждением необходимости нового оптимизированного подхода к ее проведению.

Относительно безопасности проводимой терапии следует отметить, что ректальное введение суппозитория не вызывало у детей возникновение болезненных ощущений или других местных и общих патологических явлений. Не зарегистрировано ни одного случая побочных патологических реакций, связанных с приемом препарата, что свидетельствует о безопасности увеличенных возрастных доз и длительности приема. Необходимо отметить, что безопасность применения препарата Виферон®, суппозитории ректальные в суточной дозе 1000000 МЕ (разовая доза 500000 МЕ) доказана ранее у новорожденных детей. Обоснованием выбора указанной дозы препарата является выраженность иммунологических нарушений у новорожденных детей с тяжелыми формами внутри­утробной инфекции, что было научно доказано в серии исследований на базе ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» [17, 18]. Кроме того, безопасность доз препарата Виферон®, используемых в схеме модифицированной терапии ОРВИ для детей различных возрастных групп, показана в клинической практике при 15-летнем опыте применения для лечения хронических вирусных гепатитов [19].

Препарат Виферон® разработан и испытан в клинических условия в рамках программы Министерства здравоохранения РФ «Научные разработки лекарственных форм и изделий медицинского назначения для детей» [20]. Это свидетельствует о его уникальности как лечебного средства, разработанного непосредственно для педиатрической практики (в т. ч. для новорожденных детей) и перспективности дальнейших исследований по его применению при вирусных и бактериальных заболеваниях у детей с нарушенным состоянием здоровья.

Таким образом, для достижения оптимального клинико-иммунологического эффекта терапии ОРВИ у детей с отягощенным преморбидным фоном необходимо использование более высоких разовых доз препарата Виферон®, суппозитории ректальные с последующим ступенчатым уменьшением дозы.

Литература

О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2002 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2003.
О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2010 году: Государственный доклад. М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора. 2011. 431 с.
Вельтищев Ю. Е. Онтогенез иммунной системы и факторы, влияющие на иммунобиологическую реактивность детского организма // Вопр. охраны материнства и детства. 1989. № 10. С. 3–12.
Самсыгина Г. А. Часто болеющие дети: проблемы патогенеза, диагностики и терапии // Педиатрия. 2005. № 1. С. 66–73.
Костинов М. П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья. М.: Медицина для всех. 2006. 176 с.
Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии / Под ред. А. А. Баранова. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. 592 с.
Зайцева О. В., Зайцева С. В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. 2008. Т. 5. № 1. С. 54–60.
Заплатников А. Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики вирусных и бактериальных заболеваний у детей. Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 2003. 48 с.
Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети: Современная фармакотерапия. М., 2006. 192 с.
Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Чебуркин А. В., Захарова И. Н. Часто и длительно болеющие дети; современные возможности иммунореабилитации. Рук-во для врачей. М., 2001.
Нестерова И. В. Низко-, средне- и высокодозовая терапия рекомбинантным интерфероном альфа-2b (вифероном) при вторичных иммунодефицитных состояниях, сопровождающихся синдромом упорно-рецидивирующей вирусной инфекции // Аллергология и иммунология. 2000. Т. 1. № 3. С. 70–76.
Захарова И. Н., Чебуркин А. В., Малиновская В. В. и др. Значение системы интерферонов в формировании иммунного ответа у детей с острыми респираторными вирусными инфекциями // Вопросы практической педиатрии. 2009. Т. 4. № 6. С. 38–45.
Острые респираторные инфекции у детей и подростков: практическое руководство для врачей / Под ред. Л. В. Осидак. 2-е изд., доп. СПб: ИнформМед. 2010. 216 с.
Red Book: 2008. Report of the Committee on Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2008.
Чеботарева Т. А., Тимина В. П., Малиновская В. В., Павлова Л. А. Виферон: применение при гриппе и др. ОРВИ у детей // Детский доктор. 2000. № 5. С. 16–18.
Захарова И. Н., Торжхоева Л. Б., Заплатников А. Л., Коровина Н. А., Малиновская В. В., Чеботарева Т. А., Глухарева Н. С., Курбанова Х. И., Короид Н. В., Выжлова Е. Н. Модифицированная интерферонотерапия острых респираторных инфекций у детей раннего возраста: патогенетическое обоснование и эффективность // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. № 3. С. 49–54.
Лечение инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных группы высокого инфекционного риска // Медицинская технология. М., 2009. 27 с.
Диагностика, профилактика и лечение инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных. Пособие для врачей. М., 2011. 20 с.
Малиновская В. В. Эффективность отечественного препарата ВИФЕРОН при лечении вирусных гепатитов. В кн.: Вирусные гепатиты в Российской Федерации. 2009. С. 126–127.
Государственная программа «Научные разработки лекарственных форм и изделий медицинского назначения для детей». Приказ МЗиМП РФ № 192 от 27 сентября 1994 г.