Болезнь Уиппла

Клиника болезни Уиппла

Клиническая картина болезни Уиппла характеризуется мультисистемностью. Классические признаки заболевания: диарея с развитием синдрома нарушенного всасывания, болевой абдоминальный синдром, полиартрит, лихорадка, полисерозиты, снижение массы тела, лимфоаденопатия. К моменту установления диагноза абдоминальные симптомы выявляются у 60—80% больных. Однако нередко первыми проявлениями болезни служат полиартрит или артралгии, лихорадка, немотивированное снижение массы тела, возникающие задолго до появления первых кишечных симптомов. Системный характер заболевания проявляется также вовлечением в процесс других органов: сердечно-сосудистой системы (эндокардит, нарушения ритма сердца, перикардит), нервной системы (парез глазодвигательных мышц, атаксия, нистагм, деменция), дыхательной системы («хронический кашель»). В развернутой стадии заболевания признаки поражения этих органов иногда могут выходить на первый план, а классические симптомы с поражением суставов и диареей, наоборот, быть менее выраженными, что затрудняет диагностику.

Проф. Г.Цодиков. При хорошем знании этой патологии диагностика болезни Уиппла не представляет особых трудностей. Однако на практике диагноз бывает сложно поставить из-за широкого спектра заболеваний, с которыми необходимо дифференцировать БУ. Кроме того, особенностью заболевания является чрезвычайно длительный период времени, необходимый для верификации диагноза, что обусловлено, во-первых, многообразием клинических проявлений, а во-вторых, недостаточной информированностью врачей в этой области.

Проф. А.Златкина. На чем должен быть основан диагноз болезнь Уиппла, каковы ее основные диагностические критерии?

Канд.мед.наук П.Богомолов. Алгоритм обследования больных с подозрением на БУ включает в себя, помимо тщательного сбора жалоб и анамнеза (с акцентом на внекишечные проявления БУ), рутинных методов обследования, обязательное эндоскопическое исследование двенадцатиперстной и, по возможности, тощей кишки с морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки. Диагноз основывается на сочетании характерных клинических признаков, о которых говорилось выше, и типичных морфологических изменений в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки, полученных при дуодено- или еюноскопии. К таким характерным гистологическим признакам относятся прежде всего патологически видоизмененные макрофаги с пенистой цитоплазмой, дающие ШИК-положительную реакцию, инфильтрирующие собственную пластинку слизистой оболочки тонкой киши, Кроме того, в биоптатах отмечаются уплощенные, расширенные ворсинки тонкой кишки с признаками лимфостаза. При электронной микроскопии в макрофагах и внеклеточном пространстве выявляются микроорганизмы. Диагноз может быть подтвержден полимеразной цепной реакцией (ПЦР) на наличие Troph. whippeli в биоптатах, однако этот метод диагностики болезни Уиппла пока не получил широкого применения.

Проф. Е.Белоусова. Необходимо отметить, что характерные макрофаги с пенистой цитоплазмой обнаруживаются не только в тонкой кишке, но и во всех указанных органах — — лимфатических узлах, печени, легких, сердце, надпочечниках, ЦНС и др. Этими изменениями, собственно, и обусловлена мультисистем-ность заболевания. G.H.Whipple первым описал обнаруженные им в препаратах лимфатических узлов «своеобразные бацилло-подобные микроорганизмы», которые впоследствии были названы его именем.

Проф.А.Златкина. С какими заболеваниями следует дифференцировать БУ?

Канд.мед.наук Т.Мишуровская. Дифференциальный диагноз БУ проводится с лимфомой тонкой кишки, болезнью Крона тонкой кишки, глютеновой энтеропатией, туберкулезом кишечника, общей вариабельной гипогаммаглобулинемией, для которых характерны те же кишечные симптомы, что и для болезни Уиппла, — диарея, синдром мальабсорбции. Лихорадка и лимфоаденопатия могут встречаться при всех указанных заболеваниях, кроме глютеновой энтеропатии, Полиартрит характерен для болезни Крона. Морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки обычно позволяет разрешить все дифференциально-диагностические трудности, Характерные пенистые макрофаги всегда выявляются при БУ. Что касается обнаружения возбудителя, то Troph. whippeli не всегда обнаруживается в тонкокишечных биоптатах или лимфатических узлах. Это может быть связано с ранее проводившейся антибактериальной терапией. Выявление Troph. whippeli в биоптатах слизистой оболочки не обязательно, обнаружение инфильтрации слизистой ШИК-положительными макрофагами позволяет установить диагноз без проведения электронной микроскопии.

Наблюдение за больным болезнью Уиппла

Проф. А.Златкина. Мы наблюдали больного с болезнью Уиппла. Особенностью данного наблюдения является преобладание на начальной стадии болезни внекишечных проявлений (полиартрит, лимфоаденопатия, лихорадка). Характерные кишечные симптомы развились почти полтора года спустя, но именно они послужили поводом для госпитализации в гастроэнтерологический стационар и тщательного обследования.

Канд.мед.наук П.Богомолов. Больной К., 50 лет, поступил в отделение гастроэнтерологии МОНИКИ 19.07.01 с жалобами на ежедневное повышение температуры тела до 37,8°С, частый (10—12 раз в сутки, в том числе 2—3 раза за ночь) жидкий стул без патологических примесей, слабость, прогрессирующее похудение (снижение массы тела на 45 кг за 2 года), отсутствие аппетита.

Около 2 лет назад впервые возникли летучие боли в коленных, голеностопных и лучезапястных суставах, слабость, снижение массы тела. Периодически отмечал припухлость и гиперемию над некоторыми суставами, проходившие самопроизвольно. За медицинской помощью не обращался. В течение последних 6 мес. отмечает повышение температуры до субфебрильной (37,3—37,5°С), увеличение шейных, подмышечных, паховых лимфатических узлов, потемнение кожных покровов, снижение АД до 90/60 мм рт.ст., появление отеков на голенях. С марта по июнь в связи с лихорадкой, артропатией и лимфоаденопатией, прогрессирующей астенией, снижением массы тела, ускорением СОЭ до 35—47 мм/ч обследовался в разных лечебно-профилактических учреждениях, в том числе в Московском областном противотуберкулезном диспансере с подозрением на саркоидоз Бека и туберкулез, однако эти диагнозы не подтвердились. При морфологическом исследовании биоптатов шейного и пахового лимфатических узлов обнаружены гигантские клетки Пирогова—Лангханса, но причина их появления не была установлена. Все это время из-за отсутствия диагноза лечение не проводилось. В последние 1,5 мес к указанным симптомам присоединился частый жидкий стул (10—12 раз в сутки) с примесью слизи. Больной был направлен к клинику гастроэнтерологии МОНИКИ для обследования и лечения. С учетом диареи, артропатий, лихорадки и наличия клеток Пирогова—Лангханса в лимфатических узлах направительный диагноз был сформулирован как болезнь Крона.

При поступлении состояние средней тяжести. Кожные покровы «бронзовой окраски», гиперпигментация кожных складок, видимые слизистые оболочки бледные, чистые. Пальпируются заднешейные, подмышечные, паховые лимфатические узлы — плотноэластической консистенции, смещаемые, безболезненные, размером до 1,0—1,5 см. Опорно-двигательный аппарат без видимой патологии, суставы не изменены. Отеки стоп и голеней, Больной истощен, рост 178 см, масса тела 51,6 кг. Индекс массы тела (ИМТ) 16,33 кг/м2. Пульс ритмичный, 66 в минуту, АД 100/60 мм рт. ст. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхания 16 в минуту. Живот мягкий, безболезненный, симптомов раздражения брюшины нет. Печень, селезенка не увеличены. Стул 10—12 раз в сутки, жидкий, с примесью слизи; суточный объем около 1200 мл. Дизурии нет. Поколачивание по поясничной области безболезненно с обеих сторон.

На основании анамнеза, данных клинической картины (лихорадка, артралгии, диарея) при первичном осмотре была заподозрена болезнь Уиппла, С учетом выраженных клинических признаков надпочечниковой недостаточности (гипотония, бронзовый оттенок кожи), наличия гигантских многоядерных клеток в лимфатических узлах обсуждался диагноз туберкулеза с поражением надпочечников, кишечника, а также проводился дифференциальный диагноз с болезнью Крона.

Намеченный план обследования включал, кроме стандартных клинических и биохимических анализов (см. таблицу), эзофагогастродуодено-еюноскопию с биопсией, колоноскопию с биопсией, гистологическое и электронно-микроскопическое исследование биоптатов кишечника, пассажа бария по желудочно-кишечному тракту УЗИ и рентгенокомпьютерную томографию (РКТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства, повторное морфологическое исследование периферических лимфатических узлов, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, определение уровня АКТГ и гормонов надпочечников в крови.

Гормональное исследование крови: гормоны щитовидной железы в норме, альдостерон — 0,05 нмоль/л (норма 0,14—1,24 нмоль/л). АКТГ-63 пкг/мл (10—60 пкг/мл), кортизол — 110 нмоль/л (250—650 нмоль/л).

Копрограмма: кал жидкой консистенции, большое количество непереваренного нейтрального жира (выраженная стеаторея), умеренное количество непереваренных мышечных волокон (креаторея) и крахмала (амилорея). При бактериологическом исследовании кала патогенная и условно-патогенная микрофлора не обнаружена.

Анализы мочи без отклонений от нормы. Рентгенография тонкой кишки: контрастное вещество длительно задерживается в разных отделах тонкой кишки в виде отдельных фрагментов. Рельеф слизистой оболочки тощей кишки: отмечается грубая складчатость с вкраплениями контрастного препарата между складками. Подвздошная кишка расположена обычно. Отмечается ретроцекально расположенный аппендикс. Заключение: рентгенологические признаки энтеропатии.

Эзофагогастродуоденоеюноскопия: аппарат проведен в тощую кишку на 30 см. Слизистая оболочка ее розовая, отечная, с высыпаниями белесоватого цвета (типа «манной крупы»), размером до 2—3 мм. Произведена множественная биопсия.

Фиброколоноскопия: аппарат проведен на 30 см в подвздошную кишку, органической патологии не выявлено, произведена множественная биопсия из всех отделов толстой кишки.

Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки толстой кишки: умеренная инфильтрация лимфоцитами и плазматическими клетками. Признаков болезни Крона, язвенного колита и туберкулеза не выявлено.

УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: отмечается вздутие петель толстой кишки, петли тонкой кишки — с утолщенными стенками, преимущественно гиперэхогенными, толщиной до 15 мм, с тонким (до 5 мм) гипоэхогенным слоем по наружной поверхности кишки. Верифицирована киста правой почки размером до 20 мм,

РКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: печень без очаговых образований. Внутри- и внепеченочные протоки не расширены. Поджелудочная железа обычных размеров, структура ее визуально не изменена, контуры несколько нечеткие за счет изменений жировой клетчатки. Селезенка без особенностей. Надпочечники несколько утолщены. В латеральных отделах средней трети правой почки, располагаясь преимущественно экстраренально, определяется округлое образование (1,5 см) пониженной плотности — киста. Жировая клетчатка брюшной полости и забрюшинного пространства диффузно изменена, тяжиста, с наличием мелких множественных лимфатических узлов.На фоне остеопороза в телах LI и LIV определяются очаги разрежения костной структуры диаметром до 1 см. Заключение: при РКТ данных, подтверждающих объемное образование, очаговое поражение органов брюшной полости и забрюшинного пространства, не получено. Диффузные изменения жировой клетчатки, лимфоаденопатия брюшной полости и забрюшинного пространства. Киста правой почки. Остеопороз LI и LIV (очаговая деструкция?). Показана рентгенография поясничного отдела позвоночника для исключения очаговой деструкции LI и LIV.

Рентгенография поясничного отдела позвоночника: остеопороз LI и LIV, признаков очаговой деструкции не выявлено.

Гистологическое исследование лимфатических узлов: рисунок строения узла сохранен. В субкортикальной зоне и центрах размножения фолликулов отмечается пролиферация гистиоцитов с формированием гранулемоподобных скоплений и немногочисленных многоядерных клеток Пирогова—Лангханса. Отмечаются периваскулярный фиброз, очаги гиалиноза. Заключение: изменения соответствуют так называемому гранулематозному лимфоадениту.

ЭКГ: ритм синусовый, вертикальное положение электрической оси сердца. Изменения миокарда, обусловленные электролитным дисбалансом.

Клинический диагноз: болезнь Уиппла

Синдром нарушенного всасывания III степени. Недостаточность надпочечников. Остеопороз позвоночника. Диагноз был поставлен на основании данных анамнеза, комплекса клинических симптомов (лихорадка, диарея, синдром нарушенного всасывания, лимфоаденопатия, суставной синдром) и подтвержден гистологически наличием в слизистой оболочке тонкой кишки ШИК-положительных макрофагов.

Назначена антибактериальная (бисептол — по 480 мг 2 раза в сутки), инфузионная (5% раствор альбумина — 100 мл; свежезамороженная од-ногруппная плазма, растворы электролитов, гемодез) терапия, ферментные препараты, препараты железа (феррумлек), витамины(В1,2,6,12 С). На этом фоне отмечена четко выраженная положительная динамика состояния — на 3-й сутки лечения купирована диарея, на 8-е сутки исчезла лихорадка. Более длительно сохранялась умеренно выраженная артралгия лучезапястных суставов без признаков артрита. Инфузионная терапия отменена через 10 дней. Через 19 сут от начала лечения больной выписан в удовлетворительном состоянии проявления трофологической недостаточности регрессировали (исчезли гипопротеинемические отеки, нормализовались показатели белкового, электролитного обмена, уменьшилась анемия, ИМТ возрос до18кг/м2). Рекомендованы бисептол (по 480 мг 2 раза в сутки в течение 1 года), препараты кальция, фолиевая кислота.

В настоящее время состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет. Трудоспособен. Анализы крови без отклонений от нормы. Прибавка массы тела составила

19 кг за 3 мес. Контрольное морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки: сохраняется умеренная инфильтрация собственной пластинки ШИК-положительными макрофагами, признаки лимфостаза значительно регрессировали.

Проф. А.Златкина. Таким образом, из данного наблюдения видно, сколь длительным может быть период от появления первых признаков болезни Уиппла до правильно установленного диагноза. Обращают на себя внимание ранние симптомы надпочечниковой недостаточности: пигментация кожи, снижение АД, прогрессирующее уменьшение массы тела. Эти признаки появились задолго до диареи и развития синдрома мальабсорбции. Сочетание лихорадки, диареи и обнаружение клеток Пирогова— Лангханса в лимфатических узлах послужили основанием для дифференциального диагноза с туберкулезом. В этом случае надпочечниковую недостаточность следовало расценивать как первичную. Однако диагноз туберкулеза не был подтвержден, Как же следует в данной ситуации расценить недостаточность надпочечников, которая хронологически не связана с нарушением всасывания и была ранним симптомом болезни?

Канд.мед.наук Н.Морозова. Принято различать первичную недостаточность надпочечников, которая вызывается поражением их коркового слоя, и вторичную, возникающую при снижении или прекращении секреции АКТГ гипофизом. К наиболее частым причинам первичного поражения относят туберкулез надпочечников и аутоиммунные процессы — так называемую аутоиммунную болезнь Аддисона. Реже надпочечники поражаются другими инфекциями (грибковыми, сифилисом) или опухолью. Вторичная надпочечниковая недостаточность развивается при заболеваниях гипофиза или неспецифических изменениях надпочечников с возможной атрофией, вторичных по отношению к нарушенному всасыванию нутриентов или резкому дефициту белкового синтеза, что характерно для тяжелого синдрома мальабсорбции. У нашего больного можно, вероятно, говорить о смешанном генезе недостаточности надпочечников. Поскольку наличие ШИК-положительных макрофагов неоднократно обнаруживали в надпочечниках больных, умерших от болезни Уиппла, вполне можно предположить их первичное поражение возбудителем болезни. С другой стороны, длительное прогрессирующее снижение массы тела в течение 2 лет можно расценивать как развивающийся синдром мальабсорбции, что является фактором возникновения вторичной надпочечниковой недостаточности.

Проф. А.Златкина. При эндоскопическом исследовании тонкой и толстой кишок у больного не было выявлено каких-либо существенных изменений. Существуют ли специфические эндоскопические или рентгенологические признаки поражения тонкой кишки при БУ?

Канд. мед. наук Т.Мишуровская. Специфических эндоскопических признаков болезни Уиппла нет, может отмечаться отек слизистой оболочки тонкой кишки. Обнаруженный у нашего больного симптом «манной крупы» (лимфангиэктазии двенадцатиперстной кишки) обычно встречается у больных хроническим панкреатитом, но в данном случае может быть интерпретирован как признак лимфостаза в слизистой оболочке, что характерно для БУ.

Прямых рентгенологических симптомов болезни Уиппла также не существует. В большинстве случаев выявляются неспецифические признаки энтеропатии, заключающиеся в значительном утолщении складок проксимальных отделов тонкой кишки, диффузных изменениях рельефа слизистой оболочки, ускорении транзита или, наоборот, замедлении пассажа с признаками стаза контрастного вещества,

Проф. А.Златкина. Толстая кишка также может быть вовлечена в патологический процесс. Показано, что в этих случаях ее слизистая оболочка инфильтрирована типичными макрофагами с обязательным присутствием Troph. whippeli. Если бациллы не выявляются, но обнаруживаются только ШИК-положительные макрофаги, поражение толстой кишки нельзя считать доказанным. В подобном случае наличие ШИК-положительных макрофагов следует расценивать как неспецифическую реакцию,

что встречается у больных гистиоцитозом и даже у здоровых людей. Как обстоит дело в данном наблюдении?

Канд.мед.наук В.Банина. При морфологическом исследовании слизистая оболочка толстой кишки нормального строения, ШИК-положительные макрофаги не выявлены. В рассматриваемом случае толстая кишка не была вовлечена в патологический процесс. Проф. А.Златкина. Первоначальное название заболевания «интестинальная липодистрофия». С чем это связано? Какова патологическая анатомия БУ?

Канд.мед.наук В.Банина. При болезни Уиппла отмечаются уплотнение стенок тонкой кишки и ее брыжейки, значительно увеличенные лимфатические узлы и полисерозит. Гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки данного больного позволяет с уверенностью верифицировать диагноз БУ. Выявляются расширенные ворсинки с признаками лимфостаза, выраженная инфильтрация крупными пенистыми ШИК-положительными макрофагами. При электронной микроскопии в слизистой оболочке обнаруживается большое количество микроорганизмов

(Troph.whippeli), имеющих 3-слойную мембрану; при повторных гистологических исследованиях на фоне адекватной антибактериальной терапии они не выявлялись. Эти бактерии исчезают обычно через 4—8 недель лечения, патологические макрофаги исчезают значительно позже — в течение 1 года, еще позже нормализуется морфологическая структура слизистой оболочки тонкой кишки. Следует отметить, что описанные морфологические изменения определяются во всех отделах двенадцатиперстной кишки.

Тактика лечения болезни Уиппла

Проф. А.Златкина. До начала 60-х годов болезнь Уиппла считалась неизлечимой, После того как была установлена ее инфекционная природа, в лечении БУ с большим успехом стали применяться антибиотики. Обсудим выбор тактики лечения при БУ.

Канд.мед.наук П.Богомолов. Основа лечения БУ — длительная антибактериальная терапия. Преимущественно используются препараты тетрациклинового ряда (тетрациклин —2 г/сут, доксициклин — — 200 мг/сут) в течение 2—5 месяцев ежедневно, далее в течение 9 мес — через день (интермиттирующая терапия), В связи с возможностью поражения ЦНС в последнее время рекомендуется назначать бисептол 480 (960 мг/сут), проникающий через гематоэнцефалический барьер. Комбинированная терапия (пенициллин 1—1,5 млн ЕД/сут внутримышечно+бисептол 960 мг/сут; пенициллин 1—1,5 млн ЕД + стрептомицин 1 г/сут) используется при поражениях ЦНС. Лечение может продолжаться до 2 лет, его длительность определяется по результатам выявления ШИК-положительных макрофагов при повторных гистологических исследованиях слизистой оболочки тонкой кишки, а также отрицательной ПЦР на Troph. whippeli в биоптатах.

Положительная динамика в состоянии больного на фоне адекватной терапии отмечается в течение 1- II недель. Исчезают диарея, лихорадка, артралгии, признаки синдрома нарушенного всасывания. Однако ШИК-положительные макрофаги обнаруживаются в слизистой оболочке тонкой кишки еще длительное время, что является основанием для продолжения антибактериальной терапии. Повторное морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки следует проводить в ходе лечения каждые 2-4 мес, а после его окончания -1 раз в год.

Лечение больных представляет собой сочетание этиотропной (антибактериальные препараты) и симптоматической (коррекция синдрома нарушенного всасывания) терапии и позволяет в большинстве случаев достигнуть стойкой ремиссии заболевания, полного восстановления утраченной трудоспособности.

Проф. А.Златкина. Длительный прогноз у пациентов с болезнью Уиппла неопределенный из-за высокого риска рецидива. Можно ли прогнозировать рецидив?

Канд.мед.наук Т.Мишуровская. У 1/3 больных, получавших лечение по поводу БУ, развивается рецидив заболевания. Особенно неблагоприятны рецидивы при поражении ЦНС. Известно, что реактивация процесса с повторным инфицированием слизистой оболочки тонкой кишки отмечается задолго до появления первых симптомов рецидива, поэтому никаких специфических критериев прогнозирования рецидива не существует, Риск рецидива заболевания может быть значительно снижен повторными профилактическими курсами антибактериальных препаратов по стандартной схеме. Риск рецидива при проведении терапии бисептолом — минимальный.

Проф. А.3латкина. Многоликость клинической картины заболевания требует прицельного обследования для исключения или подтверждения БУ в каждом случае лихорадки, полиартрита, диареи, лимфоаденопатии и полисерозитов неясного гене-за. Представленное наблюдение продемонстрировало, однако, относительную простоту диагностики БУ при соблюдении алгоритма обследования пациента, включающего как обязательный компонент морфологическое исследование слизистой оболочки тонкой кишки. Таким образом, полноценное обследование и длительное адекватное лечение предопределяют раннюю диагностику и благоприятный прогноз у больных болезнью Уиппла.