Антибактериальная терапия при иммунодефицитных состояниях

Первичный и вторичный иммунодефицит (ИД)

Исход инфекционного процесса зависит от свойств патогена и иммунного ответа (иммунокомпетентность, иммунопатология, уровень воспаления и т.д.).

Иммунодефицит (ИД) – разнородная группа заболеваний, являющаяся результатом повреждения одного или нескольких компонентов иммунитета. Выделяют первичный и вторичный ИД.

Первичный иммунодефицит (врожденный) – диагностируется более 70 разновидностей. Выделяют В-клеточный ИД – 50%, Т-клеточный – 10%, комбинированный – 20 -25%, фагоцитарный – 15%, комплиментарный – 3%.

Первичные ИД генетически детерминированы, передаются по аутосомно-рецессивному признаку или вследствие мутаций, семейный анамнез не всегда помогает.

Самые частые причины вторичного ИД: спленэктомия, нарушения питания, хронические инфекции (ВИЧ и др,), паразитарные инвазии, ятрогенные, экологические, иррадиация, физиологические (беременность, возраст), большие нагрузки, травмы, хирургические вмешательства, потеря организмом иммунологических материалов (IG-ов при нефротическом синдроме, энтеропати и т.д.), м.б. острая инфекция (корь).

Основное клиническое проявление ИД – повышенная чувствительность к инфекциям. В клинике первичного ИД выделяют: повторные, атипичные, тяжелые инфекции; нарушение психического и физического развития; другие врожденные нарушения; преобладание – мужского пола.

Время старта рецидивирующих инфекций: при гуморальном ИД – 2-ое полугодие жизни, при клеточном – с 4 месяцев и ранее, при недостаточной функции фагоцитоза – практически после рождения (медленное заживление пупочной раны).

При ИД отмечается плохое психомоторное развитие, лимфоаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпи, аллергии.

Окончательная диагностика ИД проводится с учетом оценки иммунограммы и методов генодиагностики.

Спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционные заболевания при ИД

При различных типах ИД характерен определенный спектр микроорганизмов, вызывающих инфекционное заболевание.

Недостаточность гуморального иммунитета. Дети с врожденной или приобретенной гипогаммаглобулинемией или дефицитом отдельных компонентов комплемента, а также со СПИДом — предрасположены к инфекци­ям, вызванным пиогенными некапсулиро­ванными микроорганизмами (пневмокок­ки, менингококки, H.influenzae тип В или нетипируемые штаммы, стафилококки).

Недостаточность клеточного иммунитета. Т-лимфоциты и их эффекторные клетки играют важную роль в за­щите организма от внутриклеточных бак­терий, в т.ч. Salmonella, Listeria spp., Nocardia spp., грибов, некоторых вирусов и Pneumocystic carinii.

Нейтропения. Под нейтропенией понимают снижение числа гранулоцитов < 1500/мкл у взрослых и < 1000/мкл у детей. Опасный порог для развития инфекций – при снижении гранулоцитов < 1000/мкл, высокий риск – < 500/мкл, очень высокий риск – < 100/мкл. Нейтропеническая лихорадка – повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 х 109/л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии. Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80 % случаев связана с развитием инфекции. В 40 % удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20 % — диагноз основан на клинических данных и еще в 20 %- не исключается возможность инфекционного заболевания.

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются: аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки); грамотрицательные палочки (Е.сoli, К.pneumoniae, Р.aeruginosa), а также грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Аспления и функциональный аспленизм предрасполагают к молние­носному течению инфекционных заболе­ваний, вызванных пневмококками, ме­нингококками и H.influenzae типа В.

При тяжелых нарушениях функ­ции печени повышен риск бактериемии, вызванной E.coli и другими грамотрица­тельными энтеробактериями, а также грибами.

Больные с нефротическим синд­ромом подвержены инфекциям, вызван­ными пневмококками, грамотрицательны­ми палочками и H.influenzae типа В. У них высок риск развития септического пери­тонита.
Антибактериальная терапия при ИД

Терапия ИД представлена: заместительной терапией, профилактикой и лечением инфекционных осложнений; лечением аутоиммунных осложнений, злокачественных новообразований, специальными методами и т.д.

На фоне иммунодефицита назначают комбинированную терапию препаратами, активными в отношении грамотрицательных бактерий аминогликозид в сочетании с пенициллином широкого спектра действия (например, тикарциллином), цефалоспорином третьего или четвертого поколения (например, цефтазидимом) или монобактамом. Пенициллины в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз, карбапенемы (имипенем/циластатин) и монобактамы (азтреонам) назначают, если в данной местности распространена устойчивость к бета-лактамным АМП, либо известно, что больной заражен устойчивым штаммом. У больных с инородными телами (например, с сосудистыми катетерами) следует назначить АМП, активные в отношении грамположительных бактерий (Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, энтерококков): полусинтетические пенициллины, активные в отношении стафилококков (оксациллин), а если существует значительный риск заражения метициллиноустойчивыми грамположительными бактериями — ванкомицин. В отсутствие эффекта от АБ широкого спектра действия следует назначить противогрибковые средства. При получении положительных результатов посева и данных о чувствительности выделенного возбудителя назначения следует пересмотреть.

При выборе АБ обязательно следует учитывать спектр чувствительности возбудителей в данной местности, а также клиническую ситуацию. Это особенно важно при иммунодефиците, как при больничных (у больных с сосудистыми катетерами и другими инородными телами), так и при внебольничных инфекциях. Важно отслеживать сывороточную концентрацию некоторых АБ (аминогликозидов и ванкомицина), особенно у тяжелобольных с нарушенной функцией почек и изменениями объема распределения, которые влияют на Т1/2. Если известен возбудитель, можно предположить, к каким АБ он будет устойчив, еще до определения его чувствительности.

Всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 х 109/л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерuцuдным АМП шuрокого спектра действия, которые следует назначать в/в, в максимальных терапевтических дозах.. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Возможно использование различных схем АБТ.

Монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обладают достаточной активностью в отношении, КНС, MRSA, энтерококков;

Комбинация антисинегнойных β-лактамов, в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, и перациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и a-миногликозидов 3 поколения (амикацин, нетилмицин,). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками — нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;

Комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S. aureus и Р. aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся: симптомы катетер-ассоциированной инфекции; выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии; предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами; установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S. Pneumoniae.

Эффективность проводимой АБТ оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки. При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим АБТ можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. АБТ продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены АМП число нейтрофилов превышало 0,5 х 109/л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на: небактериальную инфекцию; наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов; развитие вторичной инфекции; недостаточные концентрации АМП в сыворотке крови и тканях; лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на.4-7-й день и при отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы: 1) продолжить стартовую терапию; 2) отменить или добавить антибактериальные препараты; 3)добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флуконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось, целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин.

При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин.

Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед, несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

Длительность терапии определяется тяжестью инфекции (от 2 недель до 6 месяцев).

Пациентам с ИД показана постоянная профилактическая терапия: бисептол, фторхинолоны, макролиды.

Иммунокоррегирующая терапия при ИД

Иммунокоррегирующая терапия: в/венный иммуноглобулин: в начале лечения – терапия насыщения: 1,2-1,5 г/кг за месяц 4 – 5 введений с интервалом в 5 – 7 дней для достижения нормальной возрастной концентрации сывороточного IgG. Поддерживающая терапия 0,4 г/кг 1 раз в 3-4 недели.

Используются ростовые факторы (филгастрим, нейпоген) при нейтропении и при тяжелых инфекциях у пациентов с ХГБ. Интерферон гамма — при тяжелых инфекциях у пациентов с ХГБ.