Этиопатогенетическая фармакотерапия ОРВИ и гриппа
О. И. Киселев*, доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН
Т. В. Сологуб**, доктор медицинских наук, профессор
М. Г. Романцов**, доктор медицинских наук, профессор
*ГУ НИИ гриппа МЗ РФ, **СПбГМА им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург
Ведущая роль в структуре ОРВИ принадлежит гриппу, так как вирусы гриппа вызывают эпидемии и пандемии. В России число ежегодно болеющих гриппом достигает 30 млн человек, а ежегодный суммарный экономический ущерб от ОРВИ оценивается в 40 млрд руб., составляя около 80% ущерба от всех инфекционных болезней. Сегодня очевидной становится необходимость качественно новых подходов к профилактике и лечению гриппа и ОРВИ, ибо даже вакцинация против гриппа не может защитить от возбудителей ОРВИ. По частоте инфицирования грипп составляет около 15% (тип А — 12%, В — 3%), парагрипп до 50%, аденоинфекции до 5%, РС — 4%, микоплазма 2,7%, энтеровирусы 1,2%, смешанные инфекции около 23% случаев. К группе высокого риска относятся дети, у которых заболевания респираторного тракта составляют до 90% всей инфекционной патологии и 65% от всех регистрируемых заболеваний.
Исследования иммунопатогенеза гриппа и ОРВИ убедительно показали, что вирусы гриппа, как и другие респираторные вирусы, грубо вмешиваются в сбалансированную систему цитокинов, а механизм иммунной защиты при гриппе и ОРВИ в целом, по мнению Г. Ф. Железниковой, В. В. Ивановой (2007), до конца еще не раскрыт. Неоднозначны литературные данные о характере цитокинового ответа при гриппе и ОРВИ. Сведения об изменении цитокинового профиля носят фрагментарный характер и не позволяют оценить сходство или различие цитокинового ответа при инфицировании разными респираторными вирусами.
Широкая распространенность респираторных вирусов обуславливает решающее значение этих агентов в становлении механизмов противоинфекционного иммунитета. Около 70% всех респираторных инфекций вызываются респираторными вирусами, среди которых чаще всего встречаются миксовирусы (вирусы гриппа, парагриппа, РС-вирус) и аденовирусы. Нередко возбудителем ОРВИ является микоплазма пневмонии и вирус простого герпеса. Вместе с тем только вирус гриппа вызывает опустошительные пандемии с высокой заболеваемостью и смертностью.
Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути вместе с каплями влаги и частицами пыли. Чем меньше величина капель и частиц, тем глубже проникает вирус в дыхательные пути. Репродукция вируса происходит в клетках эпителия слизистой оболочки дыхательных путей. Пораженные клетки отторгаются, продукты их распада попадают в кровь, вызывая интоксикацию организма. Вирус, активируя систему протеолиза, повреждает клетки эндотелия сосудов, что приводит к повышению их проницаемости и дополнительному повреждению тканей. Центральным звеном в антивирусной защите клеток при гриппозной инфекции является дс-РНК-зависимая протеинкиназа и индукция интерферона 1 го типа. Гибель клеток (вирусиндуцированный апоптоз) при гриппе наступает через 20–40 часов после начала репликации вируса.
Гибель клеток сопровождается активацией дс-РНК-зависимой протеинкиназы, а высокая ее активность и синтез интерферона 1 го типа потенцируют апоптоз, в котором непосредственное участие принимают и вирусные белки (NA и NS1). На этом уровне и решается судьба инфицированной клетки. Продуктом индукции интерферона 1 го типа является Мх-белок, который подавляет активность вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Таким образом, угнетается репликативная активность вируса, а следовательно, интерферон 1 го типа является важным фактором защиты от вирусной инфекции на первом уровне. Защита верхних и нижних отделов респираторного тракта осуществляется также разными субпопуляциями лимфоцитов, которые контролируются интерфероном 1 го типа. Главными эффекторами противовирусного клеточного ответа в нижних отделах респираторного тракта являются вирусспецифические цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ) СD8+, правда, накопление этих клеток требует определенного времени. Генерация ЦТЛ CD8+ более успешна, если антигенпредставляющими клетками (АПК) служат дендритные клетки, способные к активации, под влиянием очень малого количества вирусного белка.
Снижение иммунологической резистентности и глубокое подавление функциональной активности различных компонентов иммунной системы приводят к возникновению вторичных бактериальных осложнений.
Таким образом, терапия гриппа и ОРВИ должна быть комплексной, адекватной этиологии и тяжести течения заболевания и направленной на все звенья патогенеза этого широко распространенного и нередко тяжелого заболевания. Особые требования должны предъявляться к этиотропным и патогенетическим средствам для лечения гриппа и ОРВИ.
Препараты, применяемые для терапии респираторных вирусных инфекций, должны способствовать элиминации возбудителя; стимулировать защитные силы организма; корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения.
Сегодня постоянно увеличивается арсенал лекарственных средств, используемых при гриппе и ОРВИ, отличающийся разнообразием и охватывающий все возможные способы влияния на инфекционный процесс. Он включает химиопрепараты этиотропного действия, средства для иммунокорригирующей, патогенетической и симптоматической терапии (табл. 1).
Сюда же относятся и антибиотики широкого спектра действия для профилактики и постгриппозных бактериальных осложнений [6].
Следует отметить значительный вклад академика АМН СССР А. А. Смородинцева, профессора Н. П. Чижова, а также многих других сотрудников НИИ гриппа СЗО РАМН в разработку противовирусных препаратов и стратегию их применения при ОРВИ и гриппе.
Казалось бы, совокупность указанных средств должна существенно снизить заболеваемость ОРВИ и гриппом, но, по нашему мнению, нет оснований быть удовлетворенными результатами клинического применения этих препаратов, поскольку не обеспечивается радикальный эффект, в результате ОРВИ и грипп продолжают оставаться малоконтролируемыми инфекциями [6]. Наиболее сложной является группа так называемых «часто болеющих детей», переносящих в течение года от 4 до 12 эпизодов ОРВИ, способствующих формированию хронических бронхолегочных заболеваний, к возникновению вторичной иммунодепрессии, а также поражению ЛОР-органов: гайморитов, тонзиллитов, отитов. Новорожденные и дети первых месяцев жизни защищены полученными от матери антителами ко многим респираторным вирусам и способны к адекватному иммунному ответу [17].
Противовирусные препараты — вещества, обладающие антивирусной активностью, представлены этиотропными средствами (химиопрепараты — истинные химические соединения различных классов), патогенетическими лекарственными средствами являются препараты неспецифического действия — интерфероны, их индукторы и, частично, иммунотропные препараты [4].
Индукторы интерферона — семейство высоко- и низкомолекулярных природных и синтетических соединений, их можно рассматривать как самостоятельный класс способных «включать» систему интерферона, вызывая в клетках организма синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При индукции образуется смесь интерферонов (альфа/бета/гамма), обладающих противовирусным действием, регулирующих синтез цитокинов [6, 16].
Под термином «иммуномодуляторы» понимают группу лекарственных средств, которые при приеме в терапевтических дозах восстанавливают функцию иммунной системы.
Существует несколько способов контроля вирусных инфекций. Неспецифический тип контроля, обеспечиваемый препаратами неспецифического действия (интерфероны, их индукторы и иммунотропные препараты), является наиболее эффективным, его антивирусный спектр очень широкий, но длительность эффекта короткая. Специфический тип контроля обеспечивается вакцинацией против основных заболеваний, согласно Национальному календарю прививок, его эффективность и длительность эффекта высокая, но спектр узкий. Химический тип контроля реализуется химиопрепаратами, активность узкая, длительность высокая [6, 17].
Химиопрепараты являются средством этиотропной терапии заболеваний дыхательных путей, поэтому основным показателем их клинической пригодности служит химиотерапевтический индекс (отношение специфической эффективности к токсичности). К основным недостаткам антивирусных химиопрепаратов относится узкий спектр действия и формирование резистентных вирусных штаммов, что сводит на нет эффективность терапии. Резистентность обусловлена мутациями в том вирусном белке, который является мишенью действия для препарата. Лекарственная устойчивость является результатом изменений наследственных свойств вирусов и развивается при многократном применении препаратов [5, 14].
Еще в 70 е годы прошлого столетия для лечения гриппа были предложены ингибиторы функции М2 белка — препараты первой группы, препараты адамантанового ряда: римантадин, амантадин, а несколько позже появилась новые лекарственные формы римантадина — Альгирем и Орвирем. Альгирем — это полимерный препарат с улучшенными фармакологическими свойствами. Все эти препараты блокируют места связывания вируса с поверхностью клеточной мембраны. Подавление репродукции вируса гриппа сопровождается индукцией интерферона как второго уровня защиты, усиливая химиотерапевтическое действие препарата. Нежелательные эффекты римантадина возникают при длительном назначении высоких доз или при их кумуляции в организме. Более того, в последние годы появились сведения об устойчивости штаммов вируса гриппа А к этим препаратам. Резистентность препарата обусловлена мутациями в положениях 26, 27, 30, 34 М2 белка.
Разработка ингибиторов нейраминидазы (осельтамивира и занамивира) явилась новым значительным достижением в области фармакотерапии гриппа. Известно, что нейраминидаза — это фермент, играющий определенную роль в начальных стадиях проникновения вируса в клетку и контролирующий процесс почкования и высвобождения вирусных частиц от мембран инфицированных клеток. Еще в 1999 г. появился первый ингаляционный ингибитор нейраминидазы — занамивир (Реленза). Препарат обладает низкой системной биодоступностью, выводится почками и не обладает лекарственным взаимодействием.
Как показали многочисленные исследования, применение препарата Релензы в период эпидемического подъема заболеваемости гриппом приводило к сокращению продолжительности заболевания, уменьшению тяжести и выраженности ряда симптомов. Было показано, что при гриппе В препарат Реленза был более эффективен, чем Тамифлю. Однако этот препарат не рекомендован к применению у детей до пяти лет, что несколько снижает возможность его использования. Первый пероральный ингибитор нейраминидазы, препарат Тамифлю (осельтамивир), также был синтезирован в 1999 г. В многочисленных исследованиях была доказана противовирусная активность препарата Тамифлю в отношении гриппа А и B. В исследованиях было показано, что препарат максимально эффективен при раннем начале терапии. При приеме препарата могут наблюдаться некоторые диспепсические явления. Появились сообщения о новых препаратах, названных FluNet, Перамивир. Их клиническая эффективность распространяется не только в отношении вирусов гриппа типа А и В, но и против вирусов, вызывающих и другие ОРВИ.
Наиболее распространенным отечественным этиотропным противовирусным препаратом является Арбидол. По своему строению он близок к известному противовоспалительному препарату индометацину и относится к классу индолов. Арбидол активен в отношении вирусов гриппа типа А и В, включая подтипы H1N1, H2N2, H3N2 и H5N1 и ряда других возбудителей ОРВИ. Арбидол относится к ингибиторам «слияния фузии». Мишенью действия Арбидола является поверхностный белок вируса гриппа гемагглютинин. Препарат взаимодействует с гемагглютинином вируса гриппа, увеличивая его устойчивость к конформационным изменениям, индуцированным низким pH, и, как следствие, ингибирует процесс слияния оболочки вируса с мембранами эндосом, предотвращая проникновение вируса в клетку [3]. Арбидол является наиболее изученным препаратом, который по механизму действия можно отнести к новой категории лекарственных средств типа фармакологических шаперонов [6].
Проведенными доклиническими исследованиями установлено, что препарат Арбидол благодаря особенностям своего химического строения относится к препаратам с низкой токсичностью (ЛД > 3000 мг/кг массы тела животных). Показана хорошая переносимость препарата различными животными, отсутствие аллергогенного, мутагенного и тератогенного действия. Препарат прошел и большие клинические испытания с участием более чем 14 тысячи пациентов. Его использовали в период эпидемии гриппа А и В, в том числе и в период эпидемического сезона гриппа 2009–2010 гг. Как показали клинические исследования, Арбидол сокращает общую продолжительность заболевания, выраженность и длительность отдельных симптомов гриппа, а также способствует снижению риска развития постгриппозных осложнений, в том числе и у пожилых пациентов.
Наибольший интерес представляют данные о возможности формирования резистентных штаммов вируса под воздействием препарата. Установлено, что, несмотря на широкое использование Арбидола, до настоящего времени не зарегистрировано ни одного резистентного к Арбидолу штамма вируса гриппа. Таким образом, учитывая широкий спектр действия Арбидола, его высокий уровень безопасности, хорошую переносимость и высокую эффективность, можно рекомендовать использование препарата для лечения гриппа и других ОРВИ как в период эпидемической вспышки, так и в межэпидемический период. Вместе с тем применение только этиотропных средств при повышенной заболеваемости (эпидемии) гриппом и ОРВИ недостаточно, что показал сезон 2009/10 года (табл. 2).
Максимальный клинический эффект при лечении гриппа и ОРВИ негриппозной этиологии может быть получен при сочетанном применении химиопрепаратов с препаратами неспецифического действия либо при использовании только препаратов патогенетической направленности: интерферонов их индукторов и иммуномодуляторов, обладающих противовирусной активностью.
Представляется закономерным включение индукторов интерферона 1 го и 2 го типа, к которым и относится Циклоферон, Амиксин, Кагоцел, Ларифан и др., в комплексное лечение гриппа и ОРВИ.
Индукторы интерферона обладают универсально широким диапазоном антивирусной активности (этиотропное действие) и выраженным иммуномодулирующим эффектом, не обладают антигенностью, синтез эндогенного интерферона сбалансирован, контролируется организмом, предотвращая побочные эффекты, характерные для экзогенно вводимых интерферонов. Однократное введение индуктора приводит к длительной циркуляции эндогенного интерферона (при введении циклоферона до 72 часов, а при введении Амиксина — до 48 часов, Кагоцела до пяти суток) [4, 6–17].
Наиболее перспективным и безопасным для применения в детской практике является отечественный препарат Циклоферон. Взаимодействие при высокой концентрации препарата с ДНК в клетках индуцирует транскрипцию генов, препарат транспортируется в ядро и ядрышки, где происходит их накопление, увеличивая время пребывания препарата в клетках, повышая интерферонпродуцирующую активность. Достоинством циклоферона является его полифункциональность — сочетание широкого спектра фармакологических эффектов.
Нормализация показателей клеточного иммунитета и концентрации иммуноглобулина А наблюдается при комбинированном применении Циклоферона и Биовестина-лакто. Увеличивается число детей, не болеющих ОРВИ в течение 3–6 месяцев после приема препаратов, обеспечивается снижение повторных ОРВИ и осложнений, снижается кратность (в 2,2 раза) и длительность острых эпизодов (на 2,7 дня), восстанавливается нормальная флора слизистых оболочек носа и зева. Как показали многочисленные исследования, Циклоферон обладает эпидемиологической эффективностью (индекс эффективности 2,9 при колебаниях от 2,4 до 3,4, при показателе защиты от 58,5% до 67,1%), отмечено снижение уровня заболеваемости в 2,9 раза. Кроме того, Циклоферон обладает цитопротективным действием на слизистую оболочку полости носа, снижает степень деструкции плоского и цилиндрического эпителия, повышает содержание лизоцима, увеличивает уровень S-IgA в слюне.
При включении Циклоферона в терапию микоплазменной инфекции сокращается лихорадочный период, интоксикация, уменьшается длительность катарального симптома, бронхиальной обструкции (в среднем на 3–1,6 дня). Улучшение клинической симптоматики происходит на фоне усиления макрофагальной активности, активации синтеза интерферона (в 1,5–1,9 раза), снижения уровня TNF, нарастания концентрации иммуноглобулина А, включая и секреторный его компонент, у 67–87% пациентов [8].
В период повышенного подъема заболеваемости гриппом A/H1N1 (sw)/09/04 осенью 2009 года проведена оценка эффективности Циклоферона. При своевременно начатом лечении, у взрослых больных уменьшался синдром интоксикации, исчезали катаральные явления к пятому дню болезни. Снижение температурной реакции отмечено на вторые сутки, а ее нормализация наступала к четвертым суткам приема препарата, без использования антибактериальных средств. Защита от гриппа и ОРВИ наблюдалась у 76,5% медицинских работников, контактирующих с больными гриппом и ОРВИ в осенний период 2009 года [19].
К поздним индукторам интерферона относится наш отечественный препарат Амиксин. Амиксин — это современный препарат, обладающий прямым противовирусным эффектом и одновременно способностью стимулировать выработку собственного интерферона в человеческом организме. Действующее вещество Амиксина — тилорон — усиливает образование в организме интерферонов не только клетками иммунной системы (лейкоцитами), но и клетками печени, а также кишечника. Иммуномодулирующий эффект Амиксина выражается в усилении образования антител (в зависимости от дозы препарата), восстановлении нормального баланса между Т-хелперами и Т-супрессорами, повышении активности клеток иммунной системы.
Амиксин способствует образованию позднего интерферона, пик его продукции приходится на 18 часов от момента введения препарата. Полностью исчезает из кровотока к 48 часам (рис.).
Препарат рекомендован для лечения гепатита А, В, энтеровирусных инфекций, для профилактики ОРЗ и гриппа, лечения хламидиоза, герпеса, энцефалитов, цитомегаловирусной инфекции.
Препарат при многократном введении в дозах, в несколько раз превышающих рекомендованные в настоящее время терапевтические дозы, может кумулироваться организмом и проявлять токсичность (химико-терапевтический индекс 2–4). При рациональном применении Амиксина в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, введение препарата не влияет на параметры крови и хорошо переносится больными.
Из иммунотропных препаратов, обладающих интерферониндуцирующей активностью, следует остановиться на Имунофане, Бронхо-мунале, Рибомуниле, ИРС-19. Мишенью для препаратов являются фагоцитарные клетки. Препараты повышают функциональную активность фагоцитов, синтез провоспалительных цитокинов, усиливают активность естественных (натуральных) киллеров. Препараты рекомендуются для коррекции иммунного дисбаланса, профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний ЛОР-органов у детей [16–17].
Рибомунил, Имунофан, ИРС-19, Имудон также являются средством патогенетической терапии. Препараты представляют собой микробные лиофилизированные лизаты, эффект которых направлен на повышение антиинфекционной и противовоспалительной активности организма. Иммуностимулирующее действие препаратов выражается в стимуляции иммунотропных клеток, повышая активность клеток фагоцитов ретикулярной системы эндотелия. Иммуностимулирующие препараты оказывают влияние на фагоцитирующие клетки (нейтрофилы, моноциты), влияя на окислительный метаболизм полиморфно-ядерных нейтрофилов, а также лимфоциты.
Кроме этого, отмечается увеличение содержания в слюне лизоцима, обладающего бактерицидной активностью. При воспалении слизистой оболочки дыхательных путей (ларингит, трахеит, бронхит) важное значение имеет прием противокашлевых препаратов центрального действия (при сухом непродуктивном кашле, а также при продуктивном кашле, когда он ухудшает качество жизни пациента). В этих случаях возникает проблема выбора препарата, способного снять раздражение дыхательных путей и одновременно облегчить отхождение мокроты. Существует ряд противокашлевых, муколитических и отхаркивающих препаратов отечественного и зарубежного производства. К таким препаратам относятся: Коделак Бронхо, Стоптуссин, Линкас, Гербион.
Коделак Бронхо — это комбинированный препарат, оказывающий муколитическое, противовоспалительное и отхаркивающее действие. Препарат назначается детям с 12 летнего возраста и взрослым. Применение его не рекомендуется у беременных, кормящих матерей и у лиц с заболеваниями печени.
Стоптуссин повышает секрецию бронхиальных желез и снижает вязкость слизи. Повышение секреции вызывается как прямым действием препарата на бронхиальные железы, так и рефлекторным путем, за счет стимуляции афферентных парасимпатических волокон, оказывающих влияние на дыхательный центр.
Сироп Линкас — комплексный фитопрепарат, действие которого обусловлено свойствами входящих в его состав компонентов: адхатоды сосудистой, солодки гладкой, перца длинного, фиалки душистой, иссопа лекарственного, алтея лекарственного, зифуса настоящего, альпинии галанга. Сироп Линкас уменьшает кашель и облегчает боль в горле, обладает отхаркивающим и муколитическим действием.
Для лечения кашля с первых дней жизни можно использовать бальзамы и сиропы Эвкабал, его натуральные фитокомпоненты безвредны, поэтому применяются для лечения больных любого возраста. Бальзам можно использовать даже для лечения детей, начиная с трех месяцев, а сироп — с 6 месячного возраста.
К сосудосуживающим назальным препаратам относится препарат, содержащий адреномиметик альфа-ксилометазолин (Ксимелин спрей в дозировке 0,5% — для детей от двух до шести лет; спрей 0,1% — для детей старше 9 лет). Появился новый Ксимелин Эко — в виде дозированного спрея, в двух дозировках: 0,05% и 1%, с двух до 10 лет, и 0,1% — старше 10 лет и взрослым. Препарат не содержит консервантов, поэтому его можно использовать для лиц с атопическим состоянием.
Таким образом, список лекарственных препаратов, разрешенных для применения, постоянно расширяется, эти препараты занимают достойное место, обеспечивая улучшение качества оказания медицинской помощи больным с ОРВИ и гриппом.
Литература
Вершинина Е. Н. Автореф. дисс. … к.м.н. СПб, 2006.
Деева Э. Г. Грипп. На пороге пандемии. М., 2008.
Дондурей Е. А. с соавт. Детские инфекции. 2007, № 2, 35–38.
Ершов. Ф. И., Романцов М. Г. Антивирусные средства в педиатрии. М.: Издательский дом «Русский врач», 2005.
Железникова Г. Ф., Иванова В. В., Монахова Н. Е. Варианты иммунопатогенеза острых инфекций у детей. СПб: Фолиант, 2007.
Киселев О. И., Ершов Ф. И., Быков А. Т., Покровский В. И. Пандемия гриппа 2009/2010: противовирусная терапия и тактика лечения. СПб: А-Принт, 2010.
Кондратьева Е. И., Шемякина Т. В., Голикова Е. В. // Педиатрия. 2007, № 2, 76–80.
Королева Е. Г., Осидак Л. В. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2007, № 4, 38–43.
Логинова С. Я., Борисевич С. В., Максимов В. А., Бондарев В. П. // Антибиотики и химиотерапия. 2009, № 3–4, 11–14.
Лыкова Е. А., Воробьев А. А., Боковой А. Г. // Журн. эпидемиологии, микробиологии и иммунобиологии. 2001, № 2, 65–67.
Малахов А. Б. Лечащий Врач. 2007, № 7, 28–32.
Минаева Н. В., Львова И. И. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2006, № 4, 240–241.
Минаева Н. В. Автореф. дисс. … д.м.н. Пермь, 2006.
Рамазанова З. К. Автореф. дисс. … к.м.н. М., 2007.
Романцов М. Г. Респираторные заболевания у детей: этиопатогенез, клиника, фармакотерапия. М.: Издательский дом «Русский врач», 2003.
Романцов М. Г., Горячева Л. Г., Коваленко А. Л. Противовирусные и иммунотропные препараты в детской практике. СПб: МедиКа, 2009.
Романцов М. Г., Ершов Ф. И. Часто болеющие дети. Современная фармакотерапия. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009.
Романцов М. Г., Селькова Е. П., Гаращенко М. В. // Антибиотики и химиотерапия. 2009, № 9–10, 37–42.
Романцов М. Г., Голофеевский С. В. //Антибиотики и химиотерапия. 2010, № 1–2, 30–36.
Сарвилина И. В. // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова. 2007, № 1, 30–35.
Шульдяков А. А. Эффективность циклоферона при проведении экстренной профилактики ОРВИ в организованных коллективах. Методические рекомендации для врачей. СПб, 2007.
