Российские биохимики помешали ВИЧ войти в клетки за счет деградации гуано
Исследователи из Научного парка МГУ им. М.В. Ломоносова в сотрудничестве с коллегами из Нью-Йоркского центра крови улучшили формулу ранее созданного ими вещества против ВИЧ. Как и его предыдущая версия, оно мешает вирусу иммунодефицита связываться с CD4-лимфоцитами, но лучше растворяется в воде за счет замены аминогруппы на гуанидин. Научная статья с результатами исследования опубликована в журнале Chemistry Select.
Вирус иммунодефицита — одна из самых распространенных на планете инфекций. На данный момент ВИЧ находится в организмах примерно 40 миллионов человек. Немалый вклад в распространение вируса вносит Россия: в нашей стране количество ВИЧ-инфицированных несколько лет назад превысило миллион человек и непрерывно растет. Способов полностью избавиться от присутствия вируса в организме по-прежнему не существует, однако постоянно разрабатываются лекарства, замедляющие его распространение по организму и снижающие вероятность передачи инфекции от человека к человеку. Препараты действуют на различные процессы: копирование наследственного материала ВИЧ, выход его частиц из клеток или, наоборот, проникновение в них.
Авторы новой статьи уже несколько лет разрабатывает вещества, мешающие вирусу иммунодефицита первого типа (ВИЧ-1) закрепиться на поверхности клеток, несущих на себе CD4-рецепторы. Во взаимодействии вирусных частиц с оболочкой CD4±клеток задействованы несколько молекул, и одна из них — гликопротеин (белок с углеводной частью) gp120. Он находится на наружной оболочке ВИЧ — суперкапсиде, по составу сходному с клеточной мембраной и этим облегчающему попадание вирусной частицы внутрь клеток. gp120 связывается с рецептором CD4, и это запускает целый каскад химических реакций, в результате которых суперкапсид ВИЧ сливается с мембраной клетки-мишени, а все, что было внутри него, попадает внутрь клетки.
Соединение gp120 с рецептором CD4 можно предотвратить, и на данный момент запатентовано несколько препаратов, способных это делать. Преимущество этого класса средств против ВИЧ в том, что они действуют снаружи клеток, и их способность проникать через клеточную оболочку не имеет значения. Исследователи создали несколько моделей молекул, чья структура позволяет им «обманывать» gp120, имитируя некоторые участки рецептора CD4, и тем самым мешать слиянию ВИЧ с клетками. В их основе лежат гетероциклические соединения тиазол и пиррол — замкнутые структуры, включающие в себя кроме атомов углерода атомы азота и серы. К ним присоединены различные аминокислоты, и именно они имитируют фрагменты молекулы CD4-рецептора.
Сравнивая трехмерные модели ранее полученных веществ-«обманок» для gp120 и самого CD4-рецептора, авторы статьи пришли к выводу, что фрагмент этого рецептора по форме похож на эталонное соединение AWS I-169, где аргинин заменили на гуанидин. Он представляет собой небольшую молекулу и подобно аргинину включает в себя две аминогруппы. Химики синтезировали препарат-«обманку» для gp120, заменив в его молекуле аргинин на гуанидин, и протестировали, насколько легко он будет растворяться в воде и связываться с белком в составе ВИЧ.
Оказалось, что имитирующие CD4-рецептор соединения, в которых аргинин заменен на гуанидин, лучше растворяются в воде. Это важно, так как взаимодействие вируса иммунодефицита с клетками-мишенями происходит именно в водном растворе (по сути, им является вся внутренняя среда организма). Эксперименты по связыванию таких соединений с искусственными частицами ВИЧ-1 показали, что некоторые заново синтезированные вещества взаимодействуют с вирусным белком gp120 и тем самым не дают ему прикрепляться к CD4-рецепторам.
Особенно перспективным в этом отношении оказался N-(2-(2-гуанидиноацетамидо)-1-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)этил)-5-(4-(трифторометил)фенил)-1H-пиррол-2-карбоксамид. Его способность «обманывать» gp120 была сопоставима с аналогичным параметром для соединения AWS I-169, а растворимость в воде оказалась даже выше. Поэтому заново синтезированное соединение можно модифицировать и дальше, повышая эффективность его связывания с gp120, чтобы в дальнейшем получить средство против проникновения вируса иммунодефицита в человеческие клетки.
