Антибиотики против туберкулёза. История

19 октября 1943 года был выделен стрептомицин — первое эффективное лекарство от туберкулёза.

Зельман Ваксман (1888-1973)

Не прошло и 10 лет, как эту победу вознаградили Нобелевской премией – но присудили её не тому, кто получил антибиотик, и не тому, кто начал им лечить.

Золман из Одессы
Лауреат этой премии не был ни врачом, ни физиологом. Он был воплощением американской мечты. Зельман Ваксман, эмигрант, сошедший с парохода без копейки в кармане, стал богат и знаменит на весь мир.

Зельманом он тоже стал в Америке. На родине, в местечке Новая Прилука под Винницей, его звали Золман Яковлевич. Уехал он из Российской империи в 1910 году. Не от погромов уезжал, и не от охранки, а оттого, что после смерти матери не желал смотреть на родные места.

Случилось всё скоропостижно. 20-летний Золман жил в Одессе с компанией весёлых друзей-земляков, готовился поступать в университет. Все они были влюблены в красавицу Машу, каждый сделал ей предложение. И вдруг телеграмма: матери очень плохо. Земский доктор диагностировал кишечную непроходимость. Нужен хирургический стационар. Была ужасная ночь в поезде до Киева, где врачи оперировать отказались – слишком поздно привезли, и вообще это неизлечимо. Две недели мать умирала в муках на глазах у Золмана. Похоронив её и поставив на могиле памятник, он сел в поезд, идущий за границу.

Удивительный мир бактерий
Поначалу жил в Нью-Джерси на ферме своих дальних родственников. Ваксман хотел стать врачом и подал документы в Колумбийский университет. Но если в Одессе ему было трудно поступить из-за квоты на инородцев, то здесь просто не хватало денег. Бесплатно жить на ферме и учиться Ваксман мог только в расположенном поблизости Ратгеровском сельскохозяйственном колледже. Там была специальность микробиология – сравнительно близко к медицине, что примиряло Зельмана с судьбой.

Мир бактерий оказался увлекательным. Внимание Ваксмана привлекли актиномицеты, лучистые грибки, как их называли. Это бактерии, внешне похожие на нити грибницы, отчего их поначалу считали микроскопическими грибами. Самые живучие бактерии почвы: когда случается засуха или отравление гумуса, актиномицеты умирают последними. Логично было предположить, что у них есть оружие против других микробов, которым они побеждают в борьбе за существование, когда места под солнцем перестаёт хватать на всех. Это оружие Ваксман назвал словом «антибиотики».

Никто до него не систематизировал актиномицеты, огромное количество организмов вовсе не имели названий. Ваксман давал имена, чувствуя себя праотцом Адамом, который некогда нарекал животных и растения. Один из открытых им родов «лучистых грибков» Зельман назвал по их виду «ожерелья-грибки», на латыни – Streptomyces. Выделенный из них антибиотик и есть стрептомицин.

Известный, но бедный
Систематика почвенных бактерий дала Ваксману имя в науке. Он как профессор читал лекции в своём колледже, который стал университетом. Женился на старой знакомой, эмигрировавшей одновременно с ним. К 1924 году им уже хватало денег на билеты в Европу, и Ваксманы отправились навестить своих в Новой Прилуке.

Зрелище было печальное. Половина домов заброшена или в руинах, люди одеты в лохмотья, разговоры только о вещах и еде. Знакомые бросились к Ваксману, как дети к отцу, который навещает их в больнице. Рыдали, описывая свои несчастья, проклиная разруху, петлюровцев, белых, а пуще всего чека. Даже красавица Маша поблёкла – плакала и говорила то же, что и все. Общий возглас был: «Забери нас отсюда к себе!» Но как забрать? Зельман сам только зацепился в Америке, жил от зарплаты до зарплаты. Чтобы «забрать», нужно стать богатым. Случай представился не сразу.

Эра антибиотиков
Когда Ваксман вернулся в Америку, у него появился новый студент – француз Рене Дюбо. Именно он в 1939 году выделил из почвенных бактерий первый антибиотик. Поскольку это вещество убивало грамположительные бактерии, окрашивавшиеся по способу, предложенному Гансом Кристианом Грамом, Дюбо назвал его «грамицидин», «убийца по Граму». Грамицидин помогал заживлению ран, инфицированных грамположительными бактериями, однако был беспомощен против грамотрицательных. А это были губители рода человеческого, в том числе туберкулёзная палочка, отнимавшая 5 миллионов жизней ежегодно.

Дюбо открыл эру антибиотиков. По всему миру стали изучать антагонизм между почвенными бактериями и туберкулёзной палочкой. В Москве юный микробиолог Александра Кореняко обнаружила, что актиномицеты подавляют рост возбудителя туберкулёза. Ваксман понял: пора пускать в дело его коллекцию культур актиномицетов, самую большую в мире – 500 видов, собранных за 25 лет. Расходы по исследованию их свойств брала на себя фармацевтическая компания «Мерк», взамен требуя исключительные права на патент, если найдётся ценный организм.

Многие актиномицеты давали угнетавшие палочку Коха антибиотики, но эти антибиотики были ядовиты. Иногда казалось, что ничего не выйдет, пока студент Алберт Шатц не испробовал мазок, взятый из горла цыплёнка. Живший там стрептомицес давал вещество, убивавшее грамотрицательные бактерии, и не слишком ядовитое для мышей. Такой же стрептомицес нашли через несколько дней в сильно унавоженной почве. На агаре эта культура никакого антибиотика не вырабатывала. Шатц догадался ввести в питательную среду мясной бульон как замену навозу или слизистой цыплёнка – и получил в достаточном количестве стрептомицин.

Застрявшая машина
К нему сразу же проявили интерес ветеринар Уильям Фелдмен и терапевт Корвин Хиншоу, из клиники Мейо, самой передовой хирургической больницы США. Фелдмен заведовал у Мейо разведением подопытных животных. Однажды они с Хиншоу возвращались на попутной машине с какого-то совещания в другом городе. Пошёл сильный снег и машина застряла. Разговорились и решили вместе перепробовать все новые антибактериальные препараты, чтобы подобрать наконец лекарство от туберкулёза. Для этого была снята ферма, где разводили свинок, которым Фелдмен с Хиншоу кололи по очереди то культуру палочек Коха, то антибиотики.

Начальство заметило их отлучки с работы, и велело прекратить эксперимент. Но двое продолжали – по ночам, в выходные и отпуска. Хиншоу всё время менялся с коллегами часами, чтобы вовремя добраться к своим свинкам. Он уже был под угрозой увольнения, когда получил от Мерка ваксмановский стрептомицин и начал с ним работать.

Стрептомицин – это серьёзно
Ещё до конца испытания стало ясно, что стрептомицин сметает грамотрицательные бактерии без остатка, с умеренным побочным действием. Фелдмен и Хиншоу приступили к лечению людей. Начали с цистита, после победы над ним спасли от туберкулёзного менингита маленькую девочку, и наконец 20 ноября 1944 года взялись за умиравшую от лёгочного туберкулёза 21-летнюю девушку Патрисию Томас, лежавшую в клиническом санатории. К апрелю 45-го наступило полное выздоровление.

Убедившись, что стрептомицин – это серьёзно, Ваксман решил пересмотреть контракт с фирмой «Мерк». Если отдать им исключительные права на патент, компания станет монополистом, антибиотик будет стоить дорого, а ведь большинство чахоточных – люди бедные. Оформив на себя и Шатца патент, Ваксман предложил Джорджу Мерку новую сделку – изобретатели отказываются от роялти (отчислений с продаж от компании), но могут продать права на стрептомицин и другим фирмам. Прикинув объёмы будущего производства, Мерк согласился, и по щедрости своей тайком от Шатца положил Ваксману особые роялти, за заслуги. Часть этих денег «отец антибиотиков» отдавал университету на исследования, а на остальные хотел «забрать» к себе земляков из Новой Прилуки.

В августе 1946 года он прилетел в Москву читать лекции о стрептомицине в Академии Наук. И узнал, что забирать ему некого: немцы уничтожили всё еврейское население местечка. В живых осталось только трое.

Смерть Оруэлла
Чтобы утешить Ваксмана, ему показали в нервном отделении клиники педиатрического института на Новокузнецкой 9-летнюю Ниночку – первую в СССР больную, спасённую от туберкулёзного менингита его стрептомицином. То был «мерковский» препарат, купленный за бешеные деньги на чёрном рынке. Ниночка выучила английское стихотворение и продекламировала его умилённому гостю. Ответных комплиментов она не слышала, потому что от побочного действия антибиотика совершенно оглохла.

Были новости и похуже: возбудитель туберкулёза научился переносить стрептомицин. Доктор Фелдмен заразился от больного такой резистентной формой. Это было весьма опасно. Например, одновременно с Фелдменом резистентную палочку заполучил писатель Джордж Оруэлл, который, несмотря на инъекции стрептомицина, умер, едва успев закончить свой роман «1984».

Помощь Фелдмену пришла с совершенно неожиданной стороны. В тот самый октябрь 43-го, когда Шатц получил стрептомицин, в шведском городе Мальмё химик Карл-Густав Росдаль синтезировал пара-аминосалициловую кислоту (ПАСК). Идею подал работавший в Швеции датский врач Йёрген Леманн, уже знаменитый тем, что он инъекцией первого антикоагулянта впервые уничтожил послеоперационный тромб.

Тот, кто любит аспирин
Леманн прочитал, что туберкулёзная палочка очень любит аспирин, и получив его, потребляет вдвое больше кислорода. И подумал: раз микроб так охотно втягивает в себя аспирин (ацетилсалициловую кислоту), надо приделать к молекуле этой кислоты такое дополнение, чтобы наевшейся бактерии не поздоровилось. Леманн придумал, чем дополнить, и выяснилось, что никто на свете не умеет ПАСК синтезировать. Росдаль потому и взялся: его увлекала сложность задачи.

Когда он наконец в пять стадий «сварил» ПАСК, Леманн в своей больнице (клинике Гётеборгского университета) уже развёл целую стаю морских свинок для испытаний. Чтобы не заразить пациентов, животных разместили в самом дальнем конце коридора, длиннейшего больничного коридора в мире – 1600 метров. Леманн носился с работы в виварий и обратно на велосипеде.

Вдобавок от него ушла жена. Она страдала от недостатка внимания. То Йёрген месяцами испытывал антикоагулянт и говорил «вот закончу, поедем в отпуск», теперь ПАСК. Супруга забрала с собой старшего сына и оставила Леманну младшего. Чтобы всё успеть, он поселился в подсобке, разрываясь между стиркой, пациентами, готовкой и морскими свинками.

Но чудеса, которые творил ПАСК, искупали всё. 24-летнюю пациентку Сигрид Леманн вылечил от туберкулёза даже на месяц раньше, чем Фелдмен и Хиншоу спасли Патрисию. А главное открытие было, что против комбинации стрептомицина с ПАСК резистентности не возникало. Именно такое комбинированное лечение помогло Фелдмену.

Тем временем Шатц узнал про выплачиваемые Ваксману роялти и предъявил на них свои права в суде. В 1950 году стороны договорились в досудебном порядке, из 20-процентных отчислений Ваксману осталось 10%, Шатцу полагалось 3%, остальное поделили между Ратгеровским исследовательским центром и стипендиатами. Так Шатц вырвался из бедности, но приобрёл в научном мире репутацию сутяги. Он больше не мог найти работу в Штатах и уехал в Латинскую Америку.

Нобелевский скандал
В 1951 году Нобелевский комитет распространил среди лауреатов опросный лист, чтобы собрать имена номинантов на следующий год. Почти все упомянули авторов метода лечения туберкулёза: Ваксмана, Фелдмена, Хиншоу и Леманна.

В США прибыла делегация шведских академиков собирать информацию. Фелдмену и Хиншоу дали отвод их собственные руководители. По словам Хиншоу, его начальник сказал гостям, что эти двое самовольно бегают с работы на какую-то ферму, хотя им запрещено возиться с заразными свинками. И Нобелевская премия создаст им большие проблемы.

Остался ещё Леманн, которого Ваксман признавал достойным и даже послал ему поздравительную телеграмму. Нобелевский комитет часто упрекают в том, что «своим «скандинавам премии дают за любую мелочь, а здесь такое открытие! Но ректор Каролинского института, который присуждает премии по физиологии и медицине, из чистой зависти сказал коллегам «через мой труп!» Леманн всё же ожидал награды, и для него было неприятным сюрпризом, когда Нобелевский комитет объявил о награждении одного лишь Ваксмана «за открытие стрептомицина, первого антибиотика, эффективного против туберкулёза».

Шатц написал личное письму шведскому королю Густаву VI, указывая, что он соавтор открытия, как написано в патенте. Король ответил, что не имеет права вмешиваться в дела Нобелевского комитета. Однако формулировку переделали. Когда 12 декабря 1952 года Зельман Ваксман предстал перед королём Швеции, ректор Каролинского института объявил, что премия присуждается «за изобретательные, систематические и успешные исследования микробов почвы, которые привели к открытию стрептомицина, первого антибиотического средства против туберкулёза».

Король, который с юных лет интересовался лечением туберкулёза, вступил с лауреатом в светскую беседу и среди прочего заметил, что «у нас в Швеции тоже создают новые лекарства от чахотки». Однако развивать эту тему не стал.

Йёргена Леманна на церемонию не пригласили. Встречи с ним Ваксман не искал. Поначалу Леманн переживал, шагал из угла в угол по комнате, ничего не мог делать. Новая жена говорила ему: «Ну напиши ты им в Стокгольм!» Но Йёрген решил всем назло не показывать обиды. В тот вечер, когда вручалась премия, Леманн пригласил к себе в гости лучшего друга. Они откупорили бутылку шампанского, выпили за здоровье Ваксмана, а потом сочинили о нём газетную статью, полную всяческих комплиментов.

Однако в учёном кругу история произвела тягостное впечатление на молодёжь. Новое поколение считало, что давать премию одному только руководителю – это приравнивать науку к военному делу, где вся слава достаётся полководцу. Такой порядок оправдан в армии. Он стимулирует офицеров стремиться к новым званиям. Но для учёных с их разделением труда это не работает.

Второе письмо королю
В конечном счёте премии стали присуждать не только теоретику – голове эксперимента – но и тому экспериментатору, который выполнил основную работу. Так вышло, например, с парами Сезар Мильштейн – Георг Кёлер (1984, премия за открытие моноклональных антител) и Андрей Гейм – Константин Новосёлов (2010, открытие графена).

Постарались загладить несправедливость и в отношении обиженных.

Когда клинику торакальной хирургии Каролинского института возглавил Оке Ханнгрен, в юности спасённый Леманном от туберкулёза (Оке буквально кормили пара-аминосалициловой кислотой), Леманн получил от института почётную медаль.

В Ратгерском университете по прошествии многих лет сочли, что достижения, равного получению стрептомицина, у них не было. Разыскали пенсионера Алберта Шатца и также наградили его почётной медалью.

Вообще Алберт Шатц пережил всех главных героев этой истории. Он даже застал времена, когда у Нобелевского комитета появился сайт в Интернете. И зайдя на страницу о премии 1952 года, с негодованием обнаружил, что под фотографией Ваксмана стоит первый вариант формулировки – «за открытие стрептомицина».

Шатц опять написал королю Швеции, теперь уже Карлу XVI Густаву, и просил заменить формулировку на сайте той, что провозглашалась во время церемонии вручения.

Шатц умер в 2005 году.