Патология иммунитета – это причина или следствие туберкулезной инфекции?
Новицкий В.В., Уразова О.И., Стрелис А.К., Воронкова О.В., Филинюк О.В., Шилько Т.А. (Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск)
В настоящее время есть все основания рассматривать иммунитет как сложнейший комплекс факторов жизнедеятельности организма, направленных на сохранение его гомеостаза, и вместе с тем как систему, наиболее чувствительную к действию болезнетворных агентов. Приобретенная резистентность к туберкулезу является примером клеточного иммунитета, обусловленного макрофагами и лимфоцитами — эффекторами и индукторами противоинфекционной протекции. В то же время макрофаги и лимфатическая система человека служат «филогенетической колыбелью» возбудителя туберкулезной инфекции, способствуют возникновению симбионтных отношений микобактерий туберкулеза с организмом-хозяином. В этой связи, несмотря на длительный исторический путь трансформации взглядов на проблему туберкулезной инфекции, все еще остаются спорными два вопроса: что лежит в основе туберкулеза — анергия или гиперактивация иммунитета; патология иммунной системы — это причина или следствие туберкулеза? На современном этапе развития иммунологии накоплен большой фактический материал о роли лимфоцитов и макрофагов в формировании туберкулезного воспаления. В центре внимания современных исследований остается (и постоянно подтверждается новыми научными данными) роль Т-клеток в контроле над туберкулезным процессом, его реактивации, развитии вторичного туберкулеза и определении исходов инфекции. Свидетельством важной роли Т-лимфоцитов в развитии туберкулезной инфекции служит рост числа больных туберкулезом среди лиц с ВИЧ-инфекцией и другими Т-клеточными дефицитами. Т-лимфоциты, как известно, осуществляют регуляцию фагоцитоза и лизиса микобактерий макрофагами и формирование противотуберкулезного иммунитета. Решающая роль в этом отводится, прежде всего, регуляторным и цитотоксическим лимфоцитам. В ряде экспериментальных работ показана манифестация туберкулеза и быстрая гибель зараженных животных при дефиците «общих» Т-лимфоцитов и их основных фракций. Авторами настоящей статьи получены аналогичные результаты, показывающие, что у больных туберкулезом легких снижается количество общих (CD3+-), CD4+-клеток, в том числе «наивных» (CD45RA+) лимфоцитов. Одной из причин снижения численности лимфоцитов, как известно, может служить угнетение процессов лимфопролиферации. Что касается пролиферативной активности лимфоцитов, то у больных туберкулезом легких ее уровень действительно оказался сниженным, вероятно, ввиду базальной гипопродукции (или повышенного расходования) факторов роста Т-клеток, в частности интерлейкинов (ИЛ)-1, -2 и фактора некроза опухоли-α (ФНО- α). В ряде работ показано, что прогрессирующий туберкулез легких сопровождается усилением процессов перекисного окисления липидов с одновременным угнетением антиоксидантной защиты, при этом избыток соединений радикальной природы становится важным фактором, опосредующим изменения структуры и гибель лимфоцитов. По результатам исследования, при лекарственно-чувствительном туберкулезе легких активность процессов липопероксидации и структурные изменения лимфоцитов (повышение микровязкости мембраны, снижение в крови числа гладких и ворсинчатых форм клеток при одновременном увеличении численности лимфоцитов с поверхностными углублениями и пузырями) оказались чрезвычайно выраженными, что подтверждает данные литературы и может рассматриваться как один из факторов формирования Т-дефицита у данной категории пациентов. Однако у больных лекарственно-резистентным туберкулезом устанавливалось отсутствие явных признаков стимуляции оксидативных реакций, что, возможно, объясняется свойством лекарственно-резистентных штаммов микобактерий к дезактивации клеток моноцитарно-макрофагальной системы — основных продуцентов токсичных метаболитов кислорода. Другим возможным объяснением установленных изменений популяционного состава лимфоцитов у больных туберкулезом легких является ускоренная элиминация Т-клеток из периферической крови. Так, например, при оценке апоптоза лимфоцитов путем идентификации аnnexin V-положительных клеток у обследованных больных устанавливалось увеличение количества апоптозных лимфоцитов по сравнению с таковым у здоровых доноров, причем степень его выраженности при лекарственно-устойчивом туберкулезе легких была многократно выше, чем при лекарственно-чувствительном варианте инфекции. В качестве ключевых факторов активации апоптоза при действии на макроорганизм инфекционных агентов в настоящее время рассматриваются нерепарируемые повреждения и рецепторзависимая селекция клеток, которая, согласно теории A. Freitas и B. Rocha (2000), может быть направлена как на стимуляцию гибели неспецифически активированных Т- и В-лимфоцитов в связи с формированием клона антигенспецифичных клеток, так и на гибель специфически «ориентированных» лимфоцитов в случае избыточного их накопления в организме с целью выравнивания клеточного баланса. По-видимому, данные механизмы играют определенную роль и при туберкулезном процессе, в пользу чего свидетельствует установленное у больных туберкулезом легких увеличение числа лимфоцитов, экспрессирующих ранние (CD25) и поздние (CD95) активационные антигены — рецепторы к проапоптотическим цитокинам (ИЛ-2 и ФНО-α соответственно). Учитывая тот факт, что они повышают чувствительность к апоптозу преимущественно T-хелперов 1-го типа, контролирующих Т-клеточный ответ, и слабо индуцируются на других клетках, можно предположить, что запуск запрограммированной гибели регуляторных лимфоцитов при туберкулезе легких способствует развитию Т-дефицита. Недостаточность систем внутриклеточной защиты, в частности системы репарации ДНК, также служит причиной активации суицидальной клеточной программы, направленной на элиминацию клеток с дефектами генетических структур. В ходе изучения активности ДНК-репаративного синтеза в лимфоцитах у больных инфильтративным и фиброзно-кавернозным лекарственно-чувствительным и лекарственно-устойчивым туберкулезом легких было обнаружено снижение индекса стимуляции эксцизионной ДНК-репарации при одновременном увеличении доли лимфоцитов с нарушениями структуры и количества хромосом. При этом у больных диссеминированной формой болезни активность ДНК-репарации в лимфоцитах сохранялась в пределах нормы. Полученные результаты оценки функционального состояния системы ДНК-репарации лимфоцитов согласовываются с данными анализа их апоптотической активности. Это дает возможность считать, что угнетение процессов ДНК-восстановления при туберкулезе легких также может служить одним из факторов преждевременной гибели и формирования дефицита Т-лимфоцитов.
С другой стороны, у больных диссеминированным туберкулезом легких именно посредством должного (нормального) уровня функционирования репарации ДНК могла обеспечиваться менее выраженная, чем при других формах заболевания, апоптотическая реакция лимфоцитарных клеток. Наряду с этим известно, что включение программы естественной гибели лимфоцитов может быть направлено не только на элиминацию дефектных (поврежденных), но и активированных клеток, например, в случае формирования иммунологической толерантности. По всей видимости, при туберкулезе с лекарственной устойчивостью возбудителя реализуется именно механизм апоптоз-опосредованной экспансии клеток, слабо реагирующих на возбудитель, поскольку видимой реактивации Т-лимфоцитов на действие активаторов (фитогемагглютин в дозе 0,01 мг/мл, PPD 50, 500 и 5000 ТЕ) не отмечалось, в то время как при лекарственно-чувствительном туберкулезе она была выраженной и проявлялась стимуляцией пролиферативного ответа клеток и цитокиновой секреции (ИЛ-2, интерферон-γ). Таким образом, на основании полученных данных можно сделать вывод о том, что при туберкулезе легких имеется дефект Т-клеточного звена иммунитета, в основе развития которого при лекарственно-чувствительном и лекарственно-резистентном вариантах инфекции лежат как сходные (угнетение пролиферации, активация апоптоза), так и различающиеся механизмы: в первом случае — свободнорадикальное повреждение лимфоцитов, во втором — делеция реактивных Т-клеток. Актуальным является, как уже указывалось выше, и другой вопрос: патология иммунитета — это фактор, предрасполагающий к развитию туберкулезной инфекции или формирующийся в процессе ее эволюции?
В последние годы проведен целый ряд исследований по изучению внутренних дефектов макроорганизма, с которыми можно было бы связать повышенную чувствительность к туберкулезу. Установлены как генетические, так и индуцированные нарушения продукции цитокинов и их рецепторов, обусловливающие блокаду реактивации макрофагов и Т-лимфоцитов, а следовательно, формирование противотуберкулезного иммунитета. Поскольку макрофаги на этапе заражения служат единственно эффективным «орудием» очищения организма от микобактерий туберкулеза, можно считать, что при отсутствии генетической предрасположенности к развитию данного заболевания и должном уровне защитной деятельности фагоцитов микобактерии элиминируются из организма; при этом сенсибилизации Т-лимфоцитов и формирования инфекции не происходит. Другая ситуация: имеется генетический или приобретенный дефект макрофагов. В этом случае макрофаги инфицируются, контактируют с Т-лимфоцитами, что сопровождается сенсибилизацией Т-клеток и развитием первичного туберкулеза. Следовательно, это позволяет утверждать, что фактором развития первичного туберкулеза следует считать генетически обусловленную или ранее выработанную патологию макрофагального звена иммунитета.
Еще одна сторона проблемы: Т-дефицит в случае развития вторичного туберкулеза является причиной или продуктом инфекции? Учитывая тот факт, что развитие вторичного туберкулеза возможно за счет не только суперинфекции, но и вследствие иммунного дисбаланса, следует полагать, что иммунодефицит служит причиной развития вторичной формы туберкулеза. Однако, основываясь на собственных данных, показывающих, что при лекарственно-чувствительном туберкулезе дефицит Т-лимфоцитов устанавливается на фоне повышенной индуцированной реактивности Т-клеток, можно утверждать, что патология Т-звена иммунитета у этой группы пациентов не является абсолютно декомпенсированной, а значит, вырабатывается скорее на фоне инфекции, чем до ее развития, и характеризуется как «иммунное повреждение на фоне иммунного раздражения». Наиболее вероятным объяснением развития Т-дефицита при лекарственно-резистентном вторичном туберкулезе легких может служить иммунологическая толерантность, также опосредованная возбудителем. Следовательно, оба положения в равной степени справедливы.
